Th17/Treg平衡在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性系统性血管炎中作用的研究进展

赖彦妃，薛超，廖蕴华，韦素珍，何林檩，龚爱媚

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

·综述·

Th17/Treg平衡在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性系统性血管炎中作用的研究进展

赖彦妃，薛超，廖蕴华，韦素珍，何林檩，龚爱媚

(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性系统性血管炎(AAV)是一组ANCA阳性，累及中、小血管的自身免疫性疾病。辅助性T细胞17(Th17)、调节性T细胞(Treg)平衡对于维持体内免疫功能正常至关重要。Th17细胞是一种新型的Th细胞亚群，通过分泌IL-17(IL-17A和IL-17F)、IL-21、IL-22等多种细胞因子募集中性粒细胞、促进炎性反应。Treg细胞是CD4+效应T细胞的一个亚群，由大量TGF-β诱导分化而成，Treg细胞在自身免疫性疾病中具有维持免疫稳定及防止组织损伤的重要作用。Th17/Treg平衡调控，即Th17细胞数量增多、功能亢进和(或)Treg细胞数量减少、功能降低可能参与了AAV的发生、发展。

抗中性粒细胞胞浆抗体相关系统性小血管炎；辅助性T细胞17；调节性T细胞

抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性系统性血管炎(AAV)是一组ANCA阳性，累及中、小血管的自身免疫性疾病，主要包括Wegener′s肉芽肿(GPA)、显微镜下多动脉炎(MPA)、Churg-Strauss综合征(EGPA)[1]。辅助性T细胞17(Th17)、调节性T细胞(Treg)是一对具有促炎/抑炎作用的T细胞亚群，参与维持体内免疫功能的动态平衡。当Th17/Treg平衡受到破坏时，细胞微环境紊乱，导致自身免疫性疾病的发生、发展。研究发现，Th17异常活化在AAV发生过程中扮演重要角色[2]，Treg参与AAV的启动和进展[2～4]。本研究就Th17/Treg平衡在AAV中作用的研究进展作一综述。

1 Th17细胞及其功能

Th17细胞是一种新型的Th细胞亚群，在抗原的刺激下，初始CD4+T淋巴细胞可分化成Th1、Th2、Th17。Th1细胞主要分泌IFN-γ，Th2细胞主要分泌IL-4，分化成熟的Th17细胞可分泌IL-17(IL-17A和IL-17F)、IL-21、IL-22等多种细胞因子，其中IL-17在多种自身免疫疾病和炎性疾病中发挥关键作用。人Th17细胞的分化主要分为诱导、扩增和稳定三个阶段，需要多种细胞因子的共同参与。Th17细胞在IL-21和TGF-β的共同作用下，诱导关键转录因子维甲酸相关孤独受体家族RORγt和RORα表达，进而诱导CD4+T淋巴细胞分化成Th17细胞，即诱导阶段；Th17细胞在IL-1β和IL-6的共同作用下进行扩增，即扩增阶段[7]；人幼稚T细胞并不能表达IL-1R 和IL-23R，但IL-23可与其受体结合进而维持Th17细胞的稳定，即稳定阶段。有研究发现，IL-6可通过调节信号转导和转录激活子3(STAT3)的表达促进RORγt和RORα表达，进一步促进IL-17分泌。有学者观察到IL-17A和IL-17F可诱导促炎性细胞因子IL-6、IL-1和TNF的分泌，以及CXC族趋化因子1(CXCL1)、粒细胞趋化蛋白2(GCP-2)、IL-8等促炎性趋化因子的分泌[8]。Disteldorf等[9]研究发现，CXC族趋化因子5(CXCL5)可导致肾小管内中性粒细胞聚集，引起肾组织损伤。ANCA相关性肾小球肾炎患者CXCL5表达较急性肾盂肾炎患者显著上调。上述研究结果提示，Th17细胞主要通过募集中性粒细胞、促进炎性反应进而导致自身免疫性疾病的发生、发展。

2 Treg细胞及其功能

Treg细胞是CD4+效应T细胞的一个亚群，在大量TGF-β的诱导下分化而成，其细胞表型为CD4+CD25+Foxp3+T细胞。Foxp3是Treg细胞的特征性转录因子，Treg细胞在Foxp3的诱导下继续分化，天然型调节性T细胞(nTreg)、诱导的适应性调节性T细胞、CD8+Treg、Tr1细胞、Th3细胞等是目前已发现的Treg主要分化细胞。nTreg细胞可进一步分化成为CD4+CD25+Treg。CD4+CD25+Treg的免疫抑制活性及细胞数量决定CD4+CD25+Treg介导的抑制炎症反应的水平。在正常个体体内CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞的5%～10%，其数量和活性足以抑制自身免疫性疾病的发生。在大多数易感个体中，环境因素和基因异常会影响胸腺内CD4+CD25+Treg的产生，抑制其发育，改变其调节活性，引起自身免疫性疾病的发生。Nishikawa等[10]将除去CD25+细胞的CD4单阳性T细胞过继转移给T细胞缺陷小鼠，结果宿主发生特异性自身免疫病；将CD4+CD25+Treg和CD4单阳性T细胞共同过继转移，则能防止自身免疫病的发生；上述结果提示，CD4+CD25+Treg具有维持自身免疫耐受的作用。自身反应性T细胞的异常活化可促进自身免疫性疾病的启动和进展，在免疫抑制机制中，CD4+CD25+Treg能抑制那些逃避人工诱导耐受机制的自身反应性T细胞的活性和功能。因此，Treg在自身免疫性疾病中具有维持免疫稳定及防止组织损伤的重要作用。

3 Th17/Treg平衡在AAV中的作用

3.1 Th17细胞在AAV中的作用 多项研究表明，Th17细胞可引起T细胞介导的自身免疫性及慢性炎症性疾病[11]。TH17 在AAV中的作用日益被重视。给予AAV患者抗IL-17抗体或抑制Th17细胞分化，均可减轻AAV症状[2]。有研究表明，AAV的发病可能与细菌感染有关，尤其是金黄色葡萄球菌感染[12]。IL-17可聚集中性粒细胞，促进肉芽肿的形成，在宿主防御细菌感染过程中发挥重要作用[13,14]。Niebuhr等[15]在研究特异反应性皮炎(AD)发病机制中发现，金黄色葡萄球菌毒素可以诱导AD患者IL-17分泌，从而导致慢性皮肤炎症。Ifuku等[4]观察到，ANCA相关性肾小球肾炎患者肾组织Th17相关细胞因子IL-17和IL-6表达均显著高于膜增生性肾小球肾炎和膜性肾病患者。上述研究结果提示，IL-17的异常分泌可能是AAV患者免疫功能紊乱的始动因素之一。Gan等[16]发现，IL-17A可促进小鼠中性粒细胞向肾小球内浸润，导致肾组织损伤和抗髓过氧化物酶(MPO)自身免疫性肾小球肾炎的发生，敲除IL-17A则可直接阻断炎症细胞的浸润和由此产生的损伤、抑制迟发性变态反应。Velden等[17]在未经过免疫抑制治疗的AAV患者肾小球和肾间质中性粒细胞检测到IL-17表达，在疾病的急性期中性粒细胞可能作为IL-17的重要介质，导致持续的肾脏炎症。同时研究发现，AAV患者血清肌酐水平与肾间质IL-17+T细胞数量呈正相关。推测IL-17可能成为治疗急性ANCA相关性肾炎的靶目标。Nogueira等[18]研究发现，急性期AAV患者血清IL-17水平显著高于正常对照组，提示Th17细胞及IL-17与AAV的发病相关，在一定程度上可反映疾病的活动度，其水平越高、持续时间越长则提示复发风险越高。近期有研究发现，AAV急性期Th17相关的趋化因子表现异常[19]。Summers等[20]研究结果显示，当MPO结合任何一种Toll样受体(TLR)配体，细胞免疫和体液免疫均可增强，启动TLR2配体诱导的Th17细胞的自动免疫，促进IL-17A分泌，TLR2可能通过诱导CD4-Th17细胞触发AAV。Th17细胞及其所产生的IL-17A有望成为自身免疫性肾脏疾病治疗的新靶点。Th17细胞除了分泌IL-17外，还可以分泌IL-21。有学者发现，GPA患者产生IL-21的T细胞较正常人显著增多[21]。BCL6是IL-21的关键转录因子。ANCA阳性的GPA患者BCL6表达显著高于ANCA阴性的GPA患者及正常对照者。因此，Th17细胞产生的IL-21也可能成为自身免疫性肾脏疾病治疗的新靶点。

3.2 Treg在AAV中的作用 Treg在维持免疫稳定及自身免疫疾病的发生、发展中发挥至关重要的作用。AAV患者出现活动性血管炎时，Treg数量减少、功能受损，诱导缓解治疗时间延长、病情复发概率增加[22～25]。Treg功能受损可能也是AAV 的发病基础，影响血管炎的发生、发展。Treg来源于CD4+CD25brightFoxp3+细胞(nTregs)或CD4+IL-10+T细胞(Tr1)[26]。Szodoray等[27]对未分化结缔组织病(UCTD)患者进行了3年的随访，检测患者血液中Th17、nTregs以及Tr1细胞数量，结果显示，UCTD患者Th17细胞较正常人数量增多，且在疾病的进展过程中逐渐增多，Th17/nTreg及Th17/Tr1比值也逐渐增大。Gregorini等[28]在治疗1例难治性AAV患者的过程中发现，传统的免疫抑制治疗及利妥昔单抗治疗均无法缓解病情；自体间充质干细胞治疗后检测到Treg细胞增多，血清IFN-γ、IL-6及TNF水平降低，病情达到临床完全缓解；提示Th17与Treg比例失衡可能是导致疾病进展的重要机制。

总之，Th17/Treg平衡调控，即Th17数量增多、功能亢进和(或)Treg数量减少、功能降低可能参与了AAV的发生、发展。目前研究的关键点是Th17细胞虽能分泌IL-17，但IL-17并不能反映Th17细胞的全部功能；AAV的发病机制远未阐明。后续研究我们将进一步明确Th17细胞在人体免疫系统中发挥的功能，为AAV的防治提供新的思路。

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国家自然科学基金资助项目(81360117)；广西青年科学基金资助项目(桂科青 0728060)；广西医疗卫生重点科研课题(重2010008)；广西科学基金资助项目(桂科自0991138)。

薛超(E-mail: xccqh@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.44.037

R543.5;R543.6

A

1002-266X(2016)44-0102-03

2016-02-21)