原发性中枢神经系统淋巴瘤23例临床特点分析

张欢

(华北理工大学附属唐山市人民医院，河北唐山063000)

原发性中枢神经系统淋巴瘤23例临床特点分析

张欢

(华北理工大学附属唐山市人民医院，河北唐山063000)

目的 分析原发性中枢神经系统淋巴瘤(CPCNSL)的临床诊治特点。方法 回顾性分析23例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的临床资料。结果 23例CPCNSL患者急性起病2例、亚急性起病16例、慢性起病5例，首发症状为四肢乏力10例，头晕、头痛伴恶心、呕吐6例。影像学结果显示单发病灶21例，累及幕上23例(仅累及幕上21例、幕上幕下同时累及1例)；头部CT显示稍高密度影13例、混杂密度影10 例，头部增强MRI 显示病灶强化22例。立体定向脑活检3例、开颅活检20例，弥漫大B型淋巴瘤22例，免疫组化CD20均阳性。行单纯手术4例，手术联合化疗2例，手术联合放疗7例，手术联合放化疗7例，单纯放疗3例。化疗方案均为大剂量甲氨蝶呤联合甲基苄肼，放疗范围为全脑、剂量为40～56 Gy。出院后随访至2016年3月，死亡9例、存活14例。结论 PCNSL多急性、亚急性起病，多以颅内压增高表现为首发症状；以弥漫大B细胞型淋巴瘤多见；头部CT稍高密度影、增强MRI病灶强化，周围显示水肿；立体定向脑活检及开颅活检可明确诊断；手术结合放化疗为其主要治疗方案。

原发性中枢神经系统淋巴瘤；立体定向脑活检；甲氨蝶呤

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种仅累及脑、脊髓、眼等部位，而没有全身其他淋巴结或淋巴组织浸润的颅内恶性肿瘤，临床罕见，患者预后不佳[1,2]。近年来，随着人口老龄化、环境因素等，以及CT、MRI等影像学技术和脑组织活检诊断技术的提高，PCNSL发病率逐渐增加，发病年龄逐渐降低。由于PCNSL临床表现及影像学检查结果均缺乏特异性，临床误诊率较高。2014年4月～2016年4月我院收治PCNSL患者23例，现分析其临床特点，以提高其诊治水平。

1 临床资料

1.1 基本资料 本组PCNSL患者23例，男7例、女16例，年龄19～76(55±20)岁，其中18～40岁(青年)6例、41～59岁(中年)12例、≥60岁(老年)5例。起病到症状高峰期时间1周～2个月。患者均行头部平扫及增强MRI检查，经立体定向脑活检或开颅活检，并进行脑组织常规病理及免疫组化染色，以明确诊断；均未发现其他部位淋巴瘤，均无其他系统恶性肿瘤及免疫功能缺陷病史；免疫功能均正常，人类免疫缺陷病毒(HIV)均阴性。

本组病例以急性或亚急性起病为主，其中急性起病(1周内)2例、亚急性起病(1周～1个月)16例、慢性起病(1～6个月)5例。首发症状为四肢乏力10例(43.5%)，头晕、头痛伴恶心、呕吐6例(26.1%)，认知障碍1例(4.3%)，其他6例(26.1%)；高峰期主要症状有四肢肌力减弱13例(56.5%)，头晕、头痛18例(78.3%)，认知功能障碍10例(43.4%)，言语不清5例(21.7%)，意识障碍3例(15.2%)，呕吐7例(30.0%)，视物不清 2例(8.7%)等。23例均进行脑脊液检查，其中7例脑脊液压力升高，2例脑脊液蛋白轻度升高，2例液细胞学发现异型淋巴细胞。

1.2 影像学表现 头部MRI及CT检查显示，颅内多发病灶2例(8.7%)、单发21例(92.3%)，仅累及幕上21例(91.4%)、幕上幕下同时累及1例(4.3%)、仅累及幕下1例(4.3%)，累及中线结构5例(21.7%)。头部CT检查显示，稍高密度影13例(56.5%)，混杂密度影10 例(43.5%)。头部MRI T1WI低信号12例(52.2%)，T2WI高信号14例(60.9%)。部分病例的肿瘤周围显示有水肿，MRI 可见稍长T1、T2的晕环样异常信号。MRI增强22例(95.7%)，其中均匀团块强化14例、结节状强化1例、不均匀强化7例。

1.3 脑组织活检病理结果 立体定向脑活检3例、开颅活检20例，显示弥漫大B型淋巴瘤22例(95.7%)，其免疫组化CD20均为阳性；T型淋巴瘤1例(4.3%)。增殖指数Ki-67>90% 19例(83.0%)。

1.4 治疗方法及预后 行单纯手术4例，手术后联合化疗2例，手术后联合放疗7例，手术后联合放化疗7例，单纯放疗3例。化疗方案均为大剂量甲氨蝶呤(8 g/m2)联合甲基苄肼[盐酸丙卡巴肼，100 mg/(kg·m2)]，放疗范围为全脑，剂量为40～56 Gy。出院后23例患者均通过门诊、电话等形式随访，随访至2016年3月，死亡9例、存活14例。

2 讨论

PCNSL临床少见，属于非霍奇金淋巴瘤亚型的一种，发病部位仅局限于脑、脑膜、脊髓、眼等，可分为非霍奇金淋巴瘤B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，约95%的患者属于B细胞淋巴瘤，本组23例PCNSL患者中22例属于弥漫大B细胞淋巴瘤。PCNSL发病机制目前尚未明确，颅内不存在免疫系统，外周免疫细胞由于血脑屏障存在不能进入颅内，导致不能有效清除肿瘤细胞可能是其发生的主要原因。临床常根据患者的免疫情况将PCNSL分为免疫功能缺陷或低下PCNSL、免疫功能正常PCNSL，本组患者均为免疫功能正常者。PCNSL多见于中老年，本组平均发病年龄为55岁，与文献报道[3]基本一致。临床研究发现，约50%的PCNSL病灶生长在幕上，少数在幕下、脑室、脊髓和眼。其中长于脑室的PCNSL好发于第四脑室，可能与大脑的解剖结构相关[4,5]。本研究病例仅累及幕上21例、幕上幕下同时累及1例、仅累及幕下1例，累及幕上的病例比例高于文献报道，可能与选取研究对象的个体差异有关。 临床表现多样，症状缺乏特异性是PCNSL的特点之一。本研究PCNSL患者的首发症状主要为持续增高的颅内压造成的头晕、头痛、恶心、呕吐等，少数患者首发症状表现为肿瘤侵犯引起的相应部位局灶性颅神经受损症状，如意识障碍、视物不清等。由于上述非特异的临床表现在很多疾病中均可出现，如转移性中枢神经系统肿瘤、恶性胶质瘤、弓形虫脑炎、病毒性脑炎等，因此诊断PCNSL前需要结合其他检查逐一甄别。

典型的影像学表现有助于对PCNSL的鉴别诊断，但是PCNSL的影像学表现亦往往缺乏特异性，很容易与中枢神经系统转移性肿瘤、恶性胶质瘤、多发性硬化及中枢神经系统脱髓鞘等疾病的影像学表现相混淆。本研究中PCNSL患者的CT影像低、等、高及混杂信号均可出现，通常混杂信号表现为中心高信号、瘤周低信号，提示肿瘤实质周边有水肿；MRI通常表现为T1WI等低信号、T2WI高信号，MRI强化为等或混杂信号。免疫功能正常的PCNSL多为单发病灶，MRI图像上可看到“握拳样”或“团块样”的明显增强，并可见肿瘤边缘呈现“月晕样”改变，这种“月晕样”改变提示瘤周水肿。PCNSL影像学特点之一即为肿瘤周围水肿明显，但占位效应轻，与肿瘤大小不成比例。免疫缺陷PCNSL患者的MRI多表现为混杂信号、囊变、坏死等，特殊情况下，如当肿瘤侵犯周围的软脑膜、硬脑膜或室管膜时，可见线样强化影。

手术作为实体肿瘤治疗的必选方案之一，也同样适用于PCNSL，其可减轻肿瘤压迫症状，减少后续放化疗的瘤体负荷，特别适用于免疫功能正常、单发病灶、瘤周水肿较明显的患者。对于术前未确诊、高度怀疑为PCNSL患者，更应早期进行手术，及早进行病理学检查以明确诊断。对于肿瘤位于大脑深部或邻近脑干、多发病灶等患者手术切除困难大，可采用脑立体定向取组织进行病理活检以明确诊断[6]，并采取合理的治疗方法。但是，脑立体定向检查有引起脑出血的危险。以往认为，手术在减轻肿瘤压迫症状及瘤周水肿的同时，可破坏肿瘤的异质性，促进肿瘤生长，还可引起脑疝、脑功能区受损等并发症[7]。随着术中CT、显微镜、导航、神经电生理等技术的广泛开展，手术引起的并发症逐渐减少。本研究开颅手术并活检20例、立体定向脑活检3例，均未引起相关并发症。临床实践发现，放疗和化疗可以提高PCNSL患者的存活率，特别是化疗药先行、放疗随后的治疗方案效果更好。甲氨蝶呤作为一种治疗淋巴瘤的敏感药物，也同样适用于PCNSL治疗。目前比较推崇大剂量甲氨蝶呤冲击治疗，大剂量是指颅内甲氨蝶呤浓度达到8 g/m2[8]，也有学者推荐5个疗程的甲氨蝶呤(3.5 g/m2)，两种剂量化疗的效果报道不一。甲基苄肼(盐酸丙卡巴肼)亦是临床常用的淋巴瘤化疗药物，有报道称其与甲氨蝶呤联用可提高化疗效果、延长患者生存期。替莫唑胺是近年来应用于肿瘤化疗的新药，口服吸收率高，对血脑屏障部分通透，能够有效作用于颅内肿瘤，对恶性胶质瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤的治疗效果均得到肯定。美国国家综合癌症网指出，替莫唑胺可用于难治性PCNSL的治疗[9,10]。但是替莫唑胺价格昂贵，临床推广应用困难。由于淋巴瘤均对放疗敏感，且具有弥漫性、潜在多发的特点，因此PCNSL患者建议全脑放疗。淋巴瘤的全脑放疗剂量一般为40～50 Gy，对于水肿区的局部放疗剂量应提高至60 Gy[8]。PCNSL可供选择的治疗方案还有免疫疗法、肿瘤靶向治疗、干细胞移植、粒子植入等，效果有待临床验证。大部分PCNSL患者病情进展迅速，未经任何治疗的患者中位生存期仅6～18周，经过治疗的免疫正常的PCNSL患者的中位生存期可以达到30～60周，亦有5年无瘤状态生存的患者。存在免疫缺陷的PCNSL患者的生存率低，也易发生异位复发，两年内异位复发率为35%～60%，生存期为8～18周，目前尚无针对复发性PCNSL的规范化治疗方案。

综上所述，PCNSL多急性、亚急性起病，多以颅内压增高表现为首发症状，以弥漫大B细胞型淋巴瘤多见；头部CT稍高密度影、增强MRI病灶强化，周围显示水肿；立体定向脑活检及开颅活检可明确诊断；手术结合放化疗为其主要治疗方案。

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