心房颤动对非卒中患者认知功能影响的研究进展

陈妍君，许广莉，贺 钦，王琼英，白 锋



·前沿进展·

心房颤动对非卒中患者认知功能影响的研究进展

陈妍君，许广莉，贺 钦，王琼英，白 锋

心房颤动(AF)是老年人常见心律失常类型之一，是指由心房主导折返环引起许多小折返环而导致的心房律紊乱。近年来，随着人口老龄化进程加剧，高血压、糖尿病、高脂血症等发病率不断升高，AF发病率亦呈逐年升高趋势。AF导致认知功能损伤及非卒中性认知功能障碍，严重影响患者的生活质量，会增加家庭和社会的经济负担，已成为临床关注重点之一。本文对AF影响非卒中患者认知功能的流行病学特点、发病机制、筛查工具及治疗方案等进行综述。

心房颤动；认知障碍；综述

陈妍君，许广莉，贺钦，等.心房颤动对非卒中患者认知功能影响的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(9)：114-117.[www.syxnf.net]

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心房颤动(Atrial fibrillation，AF)是老年人最常见的心律失常之一，是由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱。目前，我国AF发病率约为0.77%[1]。AF的全世界年龄标准化发病率显示，每1000例男性中有5.96例AF患者，每1000例女性中有3.73例AF患者，全世界共有约3 300万AF患者[2]。在美国，AF影响了300～500万人口的生活，预计到2050年，AF患者将扩大至800万[3]。近年来，临床有关AF可导致非卒中性患者认知功能障碍的研究较多。认知功能障碍分为痴呆及轻度认知功能障碍(MCI)，会导致AF患者预后不良。MCI是介于正常衰老和痴呆间的一种极不稳定的过渡状态，包含多种转归可能，既可稳定或好转，也可进一步转化为痴呆[4]。为进一步探讨AF对认知功能的影响，本研究对AF影响非卒中患者认知功能的最新研究成果进行综述。

1　流行病学特征及发病机制

1.1流行病学特征BUNCH等[5]对37025例无认知功能障碍及卒中病史的AF患者进行5年随访后发现，AF可导致各种类型的非卒中性认知功能障碍。YANEVA-SIRAKOVA等[6]对953例高血压合并其他心血管危险因素的患者进行研究，其中130例(13.64%)患者合并非瓣膜性AF，采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价患者的认知功能，结果显示，AF伴高血压患者认知功能低于无AF高血压患者。提示AF是导致认知功能障碍的独立危险因素，且AF伴高血压会增加认知功能障碍的发生风险。MCI是指由正常认知状态向痴呆转换的过渡阶段，不是所有MCI患者均会发展为痴呆。YANG等[7]对125例MCI患者进行认知功能评价，随访2年后发现，33例AF患者中25例(75.76%)进展为痴呆，92例非AF患者中仅12例(13.04%)进展为痴呆。提示AF可损伤患者认知功能，导致认知功能障碍。

1.2发病机制AF导致非卒中性认知功能障碍的发病机制为AF的无序除极导致心房无效收缩，使左心室充盈减少、房室协调性下降，导致心输出量降低及大脑灌注不足，尤其是自主调节功能受损的老年患者的大脑血流灌注不足尤为明显[8]。脑血管超声检查显示，AF发作时大脑血流量减少，其中大脑中动脉血流减少最明显[9]；大脑血管低灌注会导致神经元能源供给及ATP合成减少，使代谢产物大量堆积，最初损伤海马区的能量敏感型神经元，后损伤顶叶皮质细胞，使认知功能下降，同时造成大脑神经萎缩和变性[10]。神经元的ATP合成减少会诱发氧化应激反应，增加活性氧及异常蛋白质合成，导致细胞膜离子通道及信号转导途径异常，从而损伤神经递质，使前淀粉样蛋白发生异常改变、β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白高度磷酸化，进而损伤神经元轴突微管[11]。AF患者外周血多种炎性细胞因子(如C反应蛋白，可溶性CD40L、纤维蛋白原、血管假性血友病因子、凝血酶-抗凝血酶复合物等)水平升高[10]，会导致局部脑组织缺氧、诱发氧化应激反映、使大脑淀粉样前蛋白合成增加及神经元变性死亡，从而影响患者认知功能[12]。PAYABVASH等[13]研究发现，AF患者大脑存在不同部位的体积缩小，对4251例无痴呆患者进行横断面研究显示，AF患者大脑体积小于非AF患者，且由于大脑灌注不足，故灰质体积缩小更明显。有研究发现，AF患者海马体积缩小与遗忘性认知功能障碍有关[14]；AF伴高血压患者的杏仁核体积缩小与视觉功能下降有关[15]。AF患者认知功能障碍的损伤机制较为复杂，包括血流动力学改变，长期慢性作用导致的大脑不同部位体积改变等。故AF患者会出现不同程度、方面的认知功能损伤。

2　认知功能筛查工具的评价

MMSE和MoCA是临床常用认知功能筛查量表。MMSE量表于1975年由FOISTEIN等编制，是目前国内外最具影响力的标准化智力状态检查工具之一，其评价内容包括方向、记忆、计算、注意力、语言及视觉空间等，该量表评估认知功能的灵敏度为0.89～0.95，特异度为0.87～0.98[16]。MMSE评估中度-重度的认知功能障碍的灵敏度较高，评估MCI的灵敏度较低。有研究表明，年龄、受教育程度、语言及文化背景等均会影响MMSE的评估效果[17]。MMSE对认知功能评价具有重要意义，其主要优势为可广泛应用大量可行性调查数据，且易制定对比研究标准。MMSE容易掌握，可由非专业人员进行操作和评价，故临床应用广泛，但MMSE对痴呆的诊断特异度较差。MMSE的评价内容中方向定位能力满分为10分，语言能力为8分，记忆力评估仅3分，而痴呆早期主要临床表现为记忆力下降，故其在评价大脑额叶功能受损时灵敏度较差[18]。MoCA是评估轻度认知功能障碍的良好工具，其评估内容是在MMSE基础上增加了理解性思考及执行能力，其可信度为0.86～0.96，灵敏度为0.92～1.00，特异度为0.87～0.96，阳性预测值为0.88～0.89[19]。AF患者进行认知功能障碍筛查时发现MMSE与MoCA均为有效的筛查工具。与MMSE相比，MCI患者采用MoCA评估的敏感度较高，但特异度一般，MoCA是良好的诊断筛查工具，MMSE与MoCA联合使用可提高对非痴呆性认知功能障碍的诊断准确性[20]。

圣路易斯大学精神状态检查(Saint Louis University Mental Status Examination，SLUMS)是评价认知功能损伤的量表之一，其在北美等地区的应用较广泛。KAYA等[21]研究表明，SLUMS在诊断MCI方面灵敏度为66.6%，特异度为72.3%；其诊断痴呆方面其灵敏度为83.8%，特异度为87.3%。SLUMS在痴呆的诊断方面具有优势，但其在国内应用较少；另外，由于语言、文化等影响，其在认知功能评价方面的应用效能需进一步研究证实。

阿登布鲁克改良认知评量表(ACE-R)包含MMSE的认知评价测试组套，其在区分不同种类的认知功能障碍方面具有较高的灵敏度。ALVES等[22]研究中采用ACE-R和MMSE评估不同类型认知功能障碍，结果显示，ACE-R可较好地区分主观记忆损伤和不同种类的认知功能障碍，其对认知功能障碍患者的检测更为敏感，尤其是记忆损伤患者。有研究表明，ACE-R检测MCI患者的特异度较低，且无法预测MCI向痴呆进展[23]。目前，国内外多选用MMSE及MoCA评估患者认知功能，临床有关ACE-R的研究较少，ACE-R评价AF患者认知功能障碍的效果仍需扩大样量进一步研究。

3　AF不同治疗方案对认知功能的影响

3.1药物治疗目前，AF的药物干预治疗措施包括血栓栓塞事件预防、节律控制、心室率控制及上游治疗。MERANUS等[24]对330例AF患者分别予以抗血小板聚集药物及抗凝剂治疗，且随访3、4年后发现，抗凝剂组患者发生痴呆的风险增加60%；抗血小板聚集药物组患者发生痴呆的风险增加71%。因此抗血栓形成药物治疗AF可能激发某种尚未完全明确的发病机制进而导致非血管性认知功能损伤。VAN DEELEN等[25]研究发现，国际标准化比值控制欠佳的患者出现认知功能障碍的风险增加。有研究表明，MCI患者发展为中度认知功能障碍与抗凝治疗时间、抗凝作用的稳定性及其他临床影响因素无关[26]。有研究表明，采用心率控制及恢复窦性心律药物治疗AF，不会降低其发病率及病死率，不会改善患者认知功能[27]。肾素血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)和肾素血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)可阻断肾素血管紧张素系统，预防AF的发生，减少AF复发[28]。有研究表明，阻断肾素血管紧张素系统不会改善AF患者预后、降低其病死率，且目前临床缺乏其对非血管性认知功能损伤的研究[29]。TENDOLKAR等[30]研究纳入了34例AF患者，随机分为实验组和对照组，实验组患者予以阿托伐他汀联合依泽替米贝治疗，对照组患者予以安慰剂治疗，随访1年后发现治疗组患者短期和长期记忆力均有所改善，内侧颞叶的体积无明显变化；安慰剂组患者右侧杏仁核和左侧海马体出现萎缩。提示大脑内侧颞叶萎缩与AF导致认知功能损伤有关，故他汀类药物联合降低胆固醇治疗可改善AF患者认知功能。CHAO等[31]研究了他汀类药物对AF导致的非血管性认知功能障碍的影响，共纳入256265例AF患者，其中51253例患者予以他汀类药物持续治疗，205012例AF患者未予以他汀类药物治疗，随访后发现他汀类药物可预防非血管性认知功能障碍的发生，减少60岁以上AF患者非血管性认知功能的发生风险，且他汀类药物应用时间越长，其对认知的保护作用越强，其中瑞舒伐他汀对认知功能的保护功能最强。他汀类药物对认知功能的作用机制尚不完全明确。有研究认为，动脉粥样硬化与非血管性的认知功能障碍有关[32]，他汀类药物具有抗动脉粥样硬化、降低认知功能损伤、抑制炎性反应、降低C反应蛋白水平、改善认知功能[33]。

3.2导管射频消融术治疗 目前，导管射频消融术已逐渐应用于难治性AF的治疗，尤其是反复发作的有症状患者，其治疗方法包括对肺静脉周围可能导致AF的特殊心肌细胞束进行电隔离，通过射频产生的透壁损伤阻止异常心电生理活动传导[34-36]。新型消融方法为冷冻消融术，其是通过导管注射液体制冷剂使靶点细胞冷冻损伤从而达到治疗的目的，取得了较好的临床效果[37]。SCHWARZ等[34]研究发现，AF患者行射频消融术后3个月AF患者认知功能评分普遍降低，主要表现在注意力、执行能力、语言表达及记忆力等方面，分析原因可能为射频消融术中导管及内膜损伤导致的血小板和凝血系统激活使微小栓塞形成，微栓塞灶及缺氧导致海马体及额叶循环功能障碍。但该研究中对照组为非AF患者，降低了研究结果的可信度。BUNCH等[38]研究共纳入37908例，其中射频消融术组AF患者4212例，未行射频消融术组AF患者16848例，正常对照组16848例，随访3年后发现，射频消融术组患者认知功能障碍发生率为0.2%，未行射频消融术组患者认识功能障碍发生率为0.9%，正常对照组认知功能障碍发生率为0.5%。提示射频消融术可减少患者认知功能障碍的发生。KOCHHUSER等[39]通过比较AF患者射频消融术前后6个月的认知功能发现，射频消融术对认知功能无明显影响。射频消融术可缓解反复发作AF患者的临床症状，恢复窦性心律，但其对患者认知功能的影响需进一步研究证实。AF患者行射频消融术或保守治疗前行血栓栓塞风险(如抗凝药物使用、心脏结构改变、心血管其他危险因素存在、手术操作选择等)[40]评估可影响术后患者认知功能，故射频消融术患者对认知功能的影响仍需扩大样本量进行多中心研究证实。

4　小结

AF导致不同程度的认知功能障碍会影响患者的生活和工作，给家庭和社会带来严重的经济负担，造成AF患者预后不良。因此，早期诊断和干预治疗AF导致的认知功能障碍具有重要的临床意义。临床诊断AF时除采用MMSE和MoCA等临床广泛应用的筛查工具外，可联合应用其他评估手段，以提高诊断灵敏度及特异度。AF患者治疗时应积极予以抗凝治疗预防卒中的发生，同时合理控制心率、增加患者左室射血分数、改善患者脑血管灌注，减少患者认知功能损伤。

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(本文编辑：李洁晨)

Progress on Impact of Atrial Fibrillation on Cognitive Function in Non Stroke Patients

CHENYan-jun，XUGuang-li，HEQin，WANGQiong-ying，BAIFeng.

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

BAIFeng，DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China；E-mail：baifeng@medmail.com.cn

Atrial fibrillation is one of common arrhythmia types in the elderly，which caused by atrial dominant reentry circuits-induced microreentrant circuit.In recent years，as the population aging process，the morbidity of hypertension，diabetes mellitus and hyperlipidemia increased year by year，so as the morbidity of atrial fibrillation.Atrial fibrillation can lead to cognitive impairment and non stroke related cognitive dysfunction，which badly influencing the patients′quality of life，aggravating the economic burden of family and society，thus atrial fibrillation became one of clinical focuses.This paper reviewed the epidemiological characteristics，mechanism，screening tools and treatment protocols of impact of atrial fibrillation on cognitive function in non stroke patients.

Atrial fibrillation；Cognition disorders；Review

730000甘肃省兰州市，兰州大学第二医院心内科

白锋，730000甘肃省兰州市，兰州大学第二医院心内科；E-mail：baifeng@medmail.com.cn

R 541.75

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.031

2016-05-16；

2016-09-08)