MicroRNAs在心血管疾病中的研究进展

赵金香，李耀华

1.甘肃医学院内科学教研室，甘肃平凉 744000；2.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州 730000

MicroRNAs在心血管疾病中的研究进展

赵金香1，李耀华2

1.甘肃医学院内科学教研室，甘肃平凉 744000；2.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州 730000

心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手,其所引起的死亡约占全球死亡总数的30%。microRNAs(miRNAs)是一类通过调节靶mRNA转录或转录后翻译，诱导靶基因表达沉默而发挥广泛生物学作用的非编码RNA。近年来大量研究表明miRNAs在哺乳动物心血管系统中广泛表达，并在多种心血管疾病发生的病理过程中发挥着关键的调节作用，包括心脏重塑、心律失常、心力衰竭以及动脉粥样硬化等。miRNAs在心血管疾病中如此广泛的作用为阐明心血管疾病的发病机制提供了新的视角，也为心血管疾病的诊断与治疗提供了新的靶点，本文综述了microRNAs在心血管疾病中的研究进展。

MicroRNAs；心血管疾病；心肌重塑；心律失常；心力衰竭

miRNAs是一类进化上保守、长约22个核苷酸的单链非编码RNA，成熟的miRNAs通过与靶mRNA的3’非编码区域(UTR)特异性结合，促使靶mRNA转录后降解或抑制靶mRNA转录后翻译，最终导致多个靶基因表达沉默[1]。miRNAs于1981年首先在C线虫中被发现并被命名为lin-4，研究表明，lin-4能够抑制其靶蛋白lin-14的蛋白表达[2]。自此之后，miRNAs领域研究激增，相继有大量miRNAs被发现，目前已在人类基因组中发现人类有1 600多种前体miRNAs和2000种成熟miRNAs[3]。研究发现miRNAs在心血管发育和功能中起重要作用，并与心血管病理生理改变密切相关[4]。miRNAs具有复杂的调控网络，单个miRNA也可调控多种靶基因的表达，单个编码基因可受到多种调节因子的调控。因此，miRNAs表达异常会影响多条细胞内信号通路，参与多种心血管疾病的发生。miRNAs可能成为心血管疾病诊断及预后新的生物学标志物以及治疗靶标[5]。该文对miRNAs在心血管疾病的研究进展进行综述。

1 miRNAs的生物学特性

miRNA基因作为独立的转录单位，首先由Ⅱ型RNA聚合酶催化转录形成长约2 kb pri-miRNAs，继而经Ⅲ型RNA酶Drosha催化形成长60～70个核苷酸，含发夹结构的pre-miRNAs。研究发现pre-miRNAs也可经内含子直接剪接形成，由此跨过Drosha酶解过程，由内含子直接剪接形成的miRNA也称mirtrons。pre-miRNAs与mirtrons均可经Ran-GTP依赖性转运体exportin5由细胞核转运至细胞质，在胞质中由另一种Ⅲ型RNA酶Dicer酶解形成含有22个核苷酸的双链miRNA结构，在解螺旋酶的作用下使双链分离，其中一条链被降解，另一条则成为成熟的miRNA，通过与Argonaute蛋白结合形成RNA诱导沉默复合体(RISC)，进一步与mRNA的3’UTR特异性结合而靶向mRNA。RISC与靶mRNA结合诱导基因转录后表达沉默和mRNA降解，进而调控相关蛋白质表达，但miRNA靶向mRNA及诱导基因表达沉默的准确机制尚未完全阐明[6-7]。

2 miRNAs与心脏

2.1 miRNAs与心脏发育

心脏的形成与发育需要若干谱系来源的多种类型细胞进行精确而复杂的相互作用，其中包括心肌细胞、内皮细胞、心外膜血管细胞、成纤维细胞和有传导功能细胞等，不同类型心肌细胞含特异miRNAs，在一些情况下这些miRNAs可作为不同类型细胞的标志物。

研究表明miRNAs参与胚胎干细胞分化、心肌细胞增殖等过程，例如miR-1、let-7、miR-133、miR-138、miR-126、miR-30c、miR-26a以及miR-208等[8]。其中miR-1是心肌细胞中含量最丰富，也是最早发现参与心脏发育调控的miRNA，其主要通过抑制心脏相关调控蛋白表达而平衡心脏发育中心肌细胞的增殖与分化[9]。miR-1基因缺失可导致心肌发育相关基因表达缺陷及肌节形成相关基因表达下调，心肌细胞去分化。miR-1基因敲除果蝇的致死率可达到100%；相反，过表达miR-1的转基因果蝇因心脏前体细胞过早分化而导致成心肌细胞数量不足，使心脏发育中断最终致使胚胎死亡[10]。Heidersbach等研究发现miR-1-1基因敲除小鼠会出现致死性室间隔异常以及由持续性细胞增殖引起的心室肌肥厚，心功能不全。另有研究发现与miR-1来源于同一pre-miRNA的miR-133同样在心肌细胞增殖与分化中发挥关键作用，但是miR-133发挥了抑制心肌细胞分化的作用，与miR-1促进心肌细胞分化的作用正好相反[11]。

2.2 miRNAs与心脏重塑及心肌肥厚

心脏重塑是心脏在生理和病理应激下的主要应答反应之一，涉及心脏形状结构和心肌细胞生物学功能的改变。心脏肥大主要表现为心室壁厚度以及心肌细胞体积增大，长期的心脏肥大往往会导致心脏扩张以及心力衰竭[12]。

miR-21是在啮齿类动物心肌肥大模型中表达上调最为明显的miRNAs之一。Thum等[13]研究发现在小鼠腹主动脉缩窄(TAC)致心肌细胞肥大模型中，应用miR-21特异性反义核苷酸可减轻TAC所诱导的心肌肥大，这一效应是通过激活MAPK/ERK通路来完成。此外，miR-199与miR-208a同样在心肌肥大反应过程中发挥作用，应用反义核苷酸增加DYRY1表达而抑制miR-199，可以逆转心脏病理性重塑；利用锁核苷酸(LNA)修饰的miRNA拮抗剂抑制miR-208a生物学活性，可预防心脏重塑发生和改善心脏功能。miR-22也在心脏重塑中发挥重要的调控作用，其参与了心脏肥大性反应，肌节重组以及代谢组改变相关基因表达与功能的调节。在压力超负荷诱导心肌肥大的初始阶段，miR-22表达随着应激反应强度持续增加[14]。在异丙肾上腺素诱导心脏肥大的模型中，心肌组织内miR-22表达显著增加，表明在心脏肥大过程中miR-22表达受β-肾上腺素能受体激活的信号通路介导[15]。在获得性功能研究中，新生鼠心肌细胞中miR-22诱导表达增加导致心肌肥大标志基因心钠素(ANP)与脑钠肽(BNP)表达升高，心肌细胞肥大增生[16]。然而，心脏特异性miR-22基因突变以使miR-22表型缺失的小鼠并未表现出重塑早期代偿性的心脏肥大，而是很快发展为对心脏不利的重塑伴有心肌细胞死亡、纤维结缔组织沉积、扩张性心肌病与心力衰竭等[17]。

2.3 miRNAs与心律失常

心肌细胞跨膜电流、离子通道紊乱是心律失常发生的基础，miRNAs通过调节钠、钾、钙等离子通道相关基因表达，引起离子通道电流传导紊乱，从而诱发心律失常。房颤(AF)是心脏结构及神经电传导系统病理生理学改变的疾病[18]，是中老年人群中最常见的心律失常。

Jia等[19]用快速心房起搏(A-TP)建立兔AF模型，发现miR-1通过调节基因KCNE1和KCNB2表达加速缩短心房有效不应期(AERP)，增加慢激活延迟整流钾电流(IKs)，进一步实验发现当转入miR-1的反义抑制剂AMO-1时，兔AF的发生明显减少。此外，miR-1参与多种钙离子调控蛋白的调节作用，并与室性心律失常发生密切相关。Cardin等[20]则发现AF患者心房组织miRs-21表达水平显著增高，过表达miR-21可使心房易损性增强，房颤发生率增加，而敲除miR-21或使用miR-21拮抗剂KD21可明显减轻大鼠心房肥大，降低AF发生。miR-133同样参与AF的发生发展，Li等[21]的研究表明在老年 AF患者中，miR 1和miR-133表达显著下降，起搏器通道基因HCN2/ HCN4表达增加，推测老年AF患者可能通过抑制miR 1和miR-133表达以上调HCN2/HCN4，继而促进AF发生和持续。Xiao等[22]的研究指出在糖尿病性心肌病模型中，过表达miR-133能够通过抑制ERG基因表达而导致QT间期延长，引起心律失常的发生。

2.4 miRNAs与心力衰竭

心力衰竭是心脏结构或各种功能性疾病导致心室充盈及射血能力受损而引起的一组综合征，以左心室重塑与扩张为主要病理特征，并以胎儿基因程序激活所触发的心肌病理生理性改变与进行性心功能紊乱为主要特点。

研究表明人类衰竭心脏与12-14周龄胚胎期miRNAs表达谱变化极为相似[23]，与健康成年人左心室组织相比，胎儿及衰竭心脏组织中miRNAs调控相似度约为80%，其中 miR-21、miR-29b、m iR-129、miR-210、miR-211、miR-212以及miR-423等表达增加，miR-30、miR-182和miR-526等表达降低[24]。目前认为衰竭心脏中这些miRNAs发生的差异性表达也是一种心血管疾病调控的新型方式[25]。另外，miR-133可能通过靶向Kruppel样因子-15而调节葡萄糖转运体-4的活性，最终诱导心力衰竭的发生发展[26]。Nishi等[27]研究指出具有相同种子序列的四种miRs，即miR-15b、miR-16、miR-195和miR-424通过靶向Arl2而诱导线粒体功能紊乱，促进了心脏肥大到心力衰竭过程转变。另有研究发现miRNAs在接受化疗病人心力衰竭中发挥了调节作用。miR-30在阿霉素(DOX)诱导的急性心肌损伤动物模型中表达下调，进而通过靶向锌指转录因子-6(GATA-6)和BNIP3L/NIX基因诱导和加重心力衰竭，miR-30高表达可以对抗阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，降低活性氧簇(ROS)产生，预防心力衰竭发生[28]。

3 miRNAs与血管

3.1 miRNAs与血管发育

microRNAs是心血管系统发育的重要调控因子，参与调控胚胎心脏和血管的发育。在先天性心脏病(CHD)或大血管畸形患儿中可检测多种microRNA异常表达。microRNAs同时对成人心肌梗死后的血管发生和维持血管的完整性起着关键调节作用。

最早在组织特异性Dicer基因敲除小鼠中开展miRNAs血管发育与功能研究。Dicer基因敲除的小鼠表现出心脏流出道梗阻、房室间隔缺损、动脉导管未闭等多种先天性心脏结构异常，在胚胎期很快死亡[29]。这证明Dicer缺失可导致miRNAs调节异常，但在心血管发育中miRNAs生物学作用是通过多种miRNAs共同发挥作用，而非单一一种miRNA[30]。评价循环miRNAs表达可以用于先心病早期诊断，靶序列单核苷酸干扰异常miRNAs，可影响基因转录后表达，起到对靶mRNA调控作用，逆转心血管结构改变，用于结构性心脏病的防治。研究发现miR-126广泛表达于血管内皮细胞，它在血管发生中发挥了重要调节作用。在胚胎血管生成期，miR-126参与血管生成信号的感应，促进胚胎干细胞分化为内皮祖细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)。在成人中miR-126可通过细胞分裂素活化蛋白酶(MAPK)调节血管内皮生长因子(VEGF)与纤维母细胞生长因子(FGF)促进血管发育和生成，上调miRNA126可减轻Spred-1和PIK3R2/p85-b对VEGF及FGF的抑制作用，有利于血管发生，因此miRNA-126对血管发生的调节作用可能为干细胞移植治疗缺血性心脏病开辟一条新途径[31]。

3.2 miRNAs与血管生成

血管生成是内皮细胞增殖与血管管道出芽的过程。血管内膜增殖是包括动脉粥样硬化，冠心病，血管成形术后再狭窄及动脉移植性疾病等不同血管疾病所共有的一种病理性反应，近年来研究表明，miRNAs参与调节内皮细胞功能以及血管生成。

Dicer基因敲除小鼠的胚胎发育早期会出现血管生成功能紊乱及死亡。其VEGF及其受体KDR表达均显著增加，而血管生成素受体Tie-1显著降低[32]。Kuehbacher等[33]研究指出siRNA通过干扰Dicer/Drosha表达，可显著抑制内皮细胞毛细管出芽及血管生成。有意思的是，干扰Dicer可抑制内皮迁移以及血管形成，然而干扰Drosha没有取得同样的效应。基因筛选分析显示let-7家族成员miR-21、miR-126、miR-221以及miR-222均在内皮细胞高表达，干扰Dicer/Drosha可致let-7与miR-27b表达水平下降。另有研究表明，诱导性剔除小鼠血管平滑肌细胞中Dicer，可抑制对血管生成过程中起到重要调节作用因子的表达，降低血管生成的能力，影响内皮细胞收缩、平滑肌分化和血管重构[34]。miR-221与miR-222参与了内皮炎症和血管生成的调控，Bing等[35]研究发现miR-221/222通过表达抑制转录因子Ets-1及其下游靶基因p21，减轻氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导人脐静脉内皮细胞的凋亡。Jin等[36]研究发现，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用其受体可以上调miR-132/212表达，给小鼠主动脉灌注了AngⅡ后，同样，miR-132/212也表达上调，进一步研究发现，miR-132以同源性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)为靶点可诱导血管平滑肌细胞中单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达，进而参与了AngⅡ介导血管平滑肌细胞功能障碍。

3.3 miRNAs与血管疾病

血管是由内皮细胞与平滑肌细胞构成的管道系统，正常血管有保持相对独立的内环境稳定并与临近组织进行物质交换的功能。在损伤或环境改变情况下，血管通过促进内皮细胞迁移以及平滑肌细胞增殖等表型改变做出应答反应。研究表明miRNAs表达水平在血管损伤、缺血再灌注(IR)、肿瘤血管发生、动脉粥样硬化、血管增生性肥厚与狭窄等血管疾病中可发生显著改变[37]。

miR-21在血管细胞中也有丰富表达，并且在损伤血管中表达上调而抑制EPCs迁移，促进新生内膜的形成，大血管发生机械性损伤后，miR-21表达增加，进一步研究发现，降低miR-21表达可有效预防支架术后血管再狭窄[38]。miR-126发挥了重要的血管生成调节作用，在血管损伤或缺氧情况下，其上调和激活EPCs和ECs有利于血管修复和新血管形成。因此，miR-126有血管保护和抗动脉粥样硬化的功能[39]。Yong等[40]发现在冠状动脉疾病患者外周血EPCs中miR-206的表达明显下调，进一步研究发现，miR-206通过靶向蛋白激酶PIK3C2α调节EPCs活性，敲除miR-206不但激活了PIK3C2α，而且激活了蛋白激酶(Akt)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，因此推测，miR-206通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/eNOS信号通路，在冠状动脉内皮功能稳定中发挥了重要作用。

研究发现miRNAs参与平滑肌细胞表型改变调节血管重塑。动脉粥样硬化、高血压、机械支架所致损伤等多种因素诱导的血管损伤会导致去分化状态下的平滑肌细胞发生表型变化，增生与迁移能力增强，进入血管腔后会引起血管再狭窄。Hu等[41]研究证明机械牵张抑制miR-145表达进而改变血管平滑肌细胞 (VSMCs)表型，促进VSMCs由非增殖性的收缩表型向增殖性的合成表型转化，加速了动脉粥样硬化的发展，其具体机制是通过激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和上调血管紧张素转换酶(ACE)而实现的。

4 展望

miRNAs在心血管基因调节方面发挥关键作用，有可能作为一个新的治疗靶点应用于临床。目前，miRNAs治疗已经应用于动物实验，在高胆固醇血症的治疗中取得了巨大的成功。例如：有研究发现miR-33a及miR-33b参与调节甾醇调节因子结合蛋白、ATP结合盒(ABC)转运蛋白ABCA1与ABCG1表达以调控胆固醇转运[42]。Rayner等[43-44]的研究表明抑制恒河猴miR-33a及miR-33b表达会导致血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)持续升高(达到50%)，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)的降低，目前并未观察到明显的不良效应，因此miRNAs应用于临床治疗血脂障碍与动脉粥样硬化值得期待。

自人类中发现miRNAs存在后的二十多年中，关于miRNAs的研究以及可能的临床应用正在飞速发展。miRNAs为一些心血管疾病生物学研究提供了新的视角。然而，仍有很多需要我们去深入研究与发现。从基础研究的角度来看，需进一步的研究阐明miRNAs抑制转录以及降解mRNA的确切方式，不仅如此，也需要更好地解释循环miRNAs的确切来源以及作用；从临床应用角度，miRNAs可能作为有效的诊断及判断预后的生物标志物，然而，还需更大样本量的临床试验来说明miRNAs作为新的生物标志物比目前现有的心血管疾病生物标志物具有更多优势；此外，从技术层面上还需加以提高来确保对循环miRNAs进行快速、可靠及可重复的检查，最终促进这些研究结果应用于临床实践。我们坚信对于miRNAs在心血管生物学与心血管疾病中的研究与认识将有助于寻找治疗心血管疾病新方法。

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The Research Progress of MicroRNAs in Cardiovascular Diseases

ZHAO Jin-xiang1,LI Yao-hua2
1.Department of Internal Medicine of Gansu Medical College,Pingliang,Gansu Province,740000 China；2.College of Clinical Medicine, Gansu Unversity of Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province,730000 China

Cardiovascular disease is the leading causes of morbidity and mortality,the number of human deaths caused by cardiovascular disease account for about 30%in all deaths worldwidely.microRNAs(miRNAs)are a class of non-coding RNAs which have widely biological effects through regulating the transcription of target mRNA or inducing silence of target genes at the post transcriptional level.Recently,a large number of researches indicate that miRNAs are ubiquitously expressed in mammalian cardiovascular system and play critical roles in a variety of pathological process of cardiovascular disease,including cardiac remodeling,arrhythmia,heart failure,atherosclerosis et al.The wide roles of miRNAs in cardiovascular disease provide new sights on expounding the pathogenesis of cardiovascular diseases,it can also be as novel targets for the diagnosis and treatment of cardiovascular disease,This paper reviews the research progress of microRNAs in cardiovascular diseases.

MicroRNAs；Cardiovascular disease；Cardiac remodeling；Arrhythmia；Heart failure

R541

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.03.25

2016-07-14；

2016-08-11

赵金香，(1977.11-)，女，甘肃平凉人，本科，讲师，主要从事内科学教学工作。

李耀华(1980.05-)，男，甘肃灵台人，硕士，主治医师，主要从事心血管疾病研究，E-mail:yaohuali1980@126.com。