DCAG方案治疗初次诱导失败的急性髓系白血病的临床研究

郭　智　陈惠仁　楼金星　杨　凯　刘晓东　陈　鹏　何学鹏



DCAG方案治疗初次诱导失败的急性髓系白血病的临床研究

郭智陈惠仁楼金星杨凯刘晓东陈鹏何学鹏

目的观察DCAG方案治疗初次诱导失败的急性髓系白血病的临床疗效。方法30例初次诱导失败的急性髓系白血病患者，采用DCAG方案治疗:地西他滨15 mg/m2，第1～5天；阿克拉霉素 6 mg/m2，第1～8天；阿糖胞苷10 mg/m2，q12 h，第1～8天；粒细胞集落刺激因子300 mg/d，第1～14天。结果全部患者中，18例获得完全缓解，7例获得部分患者，完全缓解率和总有效率分别为60.0%、83.3%。临床不良反应主要为骨髓抑制，其中粒细胞缺乏(中性粒细胞<0.5×109/L)和血小板减少(PLT<20×109/L)的中位持续时间分别为8.5 d、10.8 d。结论DCAG方案治疗初次诱导失败的急性髓系白血病安全有效、不良反应轻。

DCAG方案；地西他滨；急性髓系白血病

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1256～1259)

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的白血病，是一组在临床、遗传学上均具有异质性的疾病[1]，阿糖胞苷联合柔红霉素或者去甲氧柔红霉素组成的DA或IA方案是目前治疗AML的标准诱导缓解方案[2]，初治急性髓系白血病经过该方案诱导治疗后完全缓解率(CR)可以达到60%以上[3]。但仍有一部分患者无法得到完全缓解，再使用原方案诱导化疗疗效很差，我们于2011年1月至2016年1月对30例经过DA/IA方案初次诱导化疗失败的急性髓系白血病患者，继续采用DCAG方案再诱导治化疗，取得了较好的效果，现报告如下。

1　资料与方法

1.1病例资料

北京军区总医院血液科2010年1月至2015年1月收治的30例初次诱导失败的急性髓系白血病患者，其中男性17例，女性13例，平均年龄37.6(21～60)岁，全部患者均经过骨髓象、免疫分型、染色体、融合基因等检查确诊为急性髓系白血病，原发病为急性髓系白血病M1型5例、M2型15例、M4型4例、M5型6例，都符合《血液病诊断及疗效标准》中急性髓系白血病诊断标准[4]，全部患者首次化疗方案应用标准剂量DA方案(柔红霉素联合阿糖胞苷)或IA方案(去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷)诱导化疗未缓解，其中12例应用IA方案诱导化疗，18例应用DA方案诱导化疗。入组标准：①诊断为急性髓系白血病；②年龄>18岁；③初次应用标准DA/IA方案诱导化疗未缓解。排除标准：①年龄>60岁；②合并严重活动性感染；③合并严重基础疾病；④合并严重脏器功能异常。本研究治疗方案得到患者及家属知情同意，在治疗前告知病情及化疗后可能出现的毒副作用，并签署化疗同意书。

1.2治疗方法

全部患者DA/IA方案诱导化疗失败后采用DCAG方案再诱导化疗，具体方案如下：地西他滨15 mg/m2，1次/日，静脉注射，第1～5天；阿克拉霉素6 mg/m2，1次/日，静脉注射，第1～8天；阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h，皮下注射，第1～14天；粒细胞集落刺激因子 300 mg/d，皮下注射，第1～14 天。

1.3支持治疗

在简易层流病床进行化疗，化疗前常规应用5-HT受体拮抗剂预防消化道反应，化疗期间每天水化、碱化、保肝等对症支持治疗，注意饮食卫生、加强漱口，每天保证足够的热量及电解质的摄入。血红蛋白<70 g/L时输注红细胞，血小板<20×109/L时输注血小板，出现发热或者有感染症状立即送检血培养或者分泌物培养，并予以广谱抗生素控制感染。每周监测两次血常规、肝肾功能、电解质，记录化疗不良反应、合并症和实验室结果，化疗方案结束后约3～4周左右复查骨髓象以评价疗效。

1.4疗效评价

全部患者疗效评价按照血液病诊断及疗效标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)及复发。CR：骨髓原始粒细胞降至5%以下水平、外周血白细胞分类无白血病细胞；PR：骨髓中原始细胞水平降至5%～20%之间，原始细胞至少下降50%；NR：骨髓原始粒细胞水平未下降50%，治疗后未能达到PR；复发：完全缓解后外周血再次出现白血病细胞或者骨髓中原始细胞超过5%，或出现髓外白血病细胞浸润。总体有效率(OR)为CR+PR。不良反应按参照WHO化疗药物毒性分级标准(分为0～Ⅳ度)进行评价。

2　结果

2.1不良反应

全部患者化疗期间不良反应总体上较轻，主要不良反应为消化道反应如恶心、呕吐等，但均未影响到治疗方案的实施，部分患者出现不同程度的脱发、静脉炎、食欲下降、腹泻，还有部分患者出现不同程度口腔溃疡、肛周感染、头痛、结膜炎等情况，但通过对症治疗后均能控制。未见严重的心、肝、肺、肾功能异常。

2.2骨髓抑制

全部病例都出现不同程度骨髓抑制,均发生Ⅱ～Ⅳ度血液毒性，白细胞下降至中位最低值为0.6(0.1～1.2)×109/L，下降至最低值的中位时间为化疗结束后8.8 d(6～14 d)，其中发生粒细胞缺乏(中性粒细胞<0.5×109/L)的中位持续时间为8.5 d，粒细胞缺乏期间共12例发生口腔、消化道、呼吸道及泌尿道等感染，8例患者出现肺部感染，5例合并败血症，全部患者经过抗生素治疗后得以控制。骨髓抑制期间有18例患者出现不同程度头晕、乏力等贫血症状，需要输注悬浮红细胞的中位数为4.5 U(0～12 U)。PLT<20×109/L的中位时间为10.8 d(4～25 d)，需要输注机采血小板的中位数为4.2 U(2～9 U)，其中12例患者出现皮肤出血点、瘀点、瘀斑，6例出现口腔、牙龈部位出血，3例出现鼻腔出血，1例出现消化道出血，均能通过输注血小板、止血等对症治疗后有效控制，未发生颅内出血等危重性合并症。

2.3疗效

全部患者中完全缓解18例，部分缓解7例，无效3例，复发2例，完全缓解效率为60.0%，部分有效率为23.3%，总有效率分别为83.3%，后续治疗中，取得完全缓解18例的患者有12例继续巩固、强化、维持化疗，6例行异基因造血干细胞移植，最终11例取得长期无病生存；取得部分缓解7例患者经过再次诱导化疗及行异基因造血干细胞移植，最终3例取得长期无病生存；无效和复发5例患者最终死亡，全部患者中位生存期为18.6(6～68)个月，最长1例已持续缓解68个月，全组总计14例患者无病生存，无病生存率为46.7%，其余16例在不同时间死于原发病。

3　讨论

近些年来，CAG方案已较多的应用于急性髓系白血病(AML)的化疗[5]，也有一些小样本报道随机治疗老年初治AML[6]，CAG方案也取得了较好疗效。AML患者一般通过初始诱导化疗，会有很大比例达到骨髓完全缓解，但仍有一部分患者应用标准诱导化疗方案失败，CAG方案临床亦应用于一线化疗方案失败后的后续诱导缓解化疗。CAG方案治疗AML机理基于以下的基础研究结果[7]，根据肿瘤细胞动力学理论，化疗药物对于G0期细胞杀伤力差，这是白血病诱导化疗失败后难治的原因，传统CAG方案的特点正是联合阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒细胞集落刺激因子这3种药物在细胞动力学方面的合理组合，通过粒细胞集落刺激因子预激与小剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素合用，使处于G0期的白血病细胞进入S期，从而提高了白血病细胞对化疗药物的敏感性，这3种药物共同发挥作用，最终诱导白血病细胞凋亡及分化成正常细胞[8]。阿糖胞苷是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，常规用药剂量是每日100 mg/m2，小剂量为10 mg/m2皮下注射一天2次，在粒细胞集落刺激因子协同作用下，低剂量阿糖胞苷兼具促进原始细胞分化成熟和抑制白血病克隆生长的双重作用，阿克拉霉素是细胞周期非特异性药物，属于蒽环类化疗药物，同阿糖胞苷兼一样在低浓度时具有诱导分化作用，粒细胞集落刺激因子受体几乎在所有AML细胞表达，能有效增强小剂量阿糖胞苷对白血病细胞诱导分化作用[9]。以无交叉耐药的药物联合组成CAG化疗临床应用过程中患者的耐受性好，不良反应轻，是AML的常用治疗方案之一，虽然近期治疗反应率良好，但对初次标准方案诱导失败的AML治疗反应一般，直接使用该方案再诱导化疗缓解率仍不容乐观。

地西他滨是1种核苷类似物，具抑制DNA甲基化转移酶的作用，在体内外均表现出去甲基化作用[10]。DNA甲基化是真核细胞表观遗传学中一种重要的修饰，甲基化异常被认为是细胞恶性转化的特征，表现为特殊基因的高甲基化，这种异常修饰会影响抑癌基因失活和其它关键基因的突变，AML具有高甲基化、多种基因沉默的特点，去甲基化治疗药物能逆转异常DNA甲基化[11]，地西他滨作为去甲基化药物已经越来越广泛的应用于临床[12]，尤其在骨髓增生异常综合征(MDS)和AML方面[13-14]，低剂量的地西他滨磷酸化后掺入白血病细胞DNA分子内，与DNA甲基化转移酶共价结合从而不可逆地抑制甲基化转移酶的活性[15]，从而促进白血病细胞分化，但又不会杀伤患者体内正常的造血干细胞[16]，高剂量的地西他滨通过细胞毒作用杀伤白血病细胞，目前对地西他滨的治疗剂量选择的不断优化，已从高剂量应用发展到目前更多的应用低剂量[17]。既往的经验表明地西他滨在MDS及MDS转化的AML治疗过程中取得了令人鼓舞的成就[18]，其血液学毒性较小，常常与其他化疗药物联合使用治疗AML，为此，我们从临床实践中探索是否地西他滨结合CAG方案改良为DCAG方案是否能提高标准方案诱导失败的AML患者的再次缓解率，且相关的研究认为地西他滨联合粒细胞集落刺激因子可以增加地西他滨疗效，地西他滨还可以增强白血病细胞对阿糖胞苷的敏感性。本研究拟地西他滨联合CAG方案组成DCAG方案应用于诱导化疗失败后的患者，取得了较好的疗效，且不良反应较少，几乎所有患者都能耐受，在全部30例患者中，有18例获得完全缓解，7例获得部分患者，完全缓解率和总有效率分别为60%、83.3%，取得了较好的疗效。

总之，地西他滨联合传统CAG方案组成的DCAG方案治疗初次标准方案诱导失败的AML安全有效，初治AML患者只要初次标准方案诱导失败，即应用DCAG方案再诱导化疗，亦能取得较好的疗效，不良反应可耐受，提示对于初次诱导失败的AML患者及早应用DCAG方案是临床一个不错的选择，但我们的病例数较少，本研究结果还有待进一步完善。

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(编辑：吴小红)

Effects of DCAG Regimen for Acute Myeloid Leukemia Who Failed First Time Induction

GUO Zhi,CHEN Huiren,LOU Jingxing,et al.

General Hospital of Beijing Military Area,Beijing,100700

ObjectiveTo explore the efficacy of DCAG regimen for acute myeloid leukemia who failed first time induction.Methods30 acute myeloid leukemia patients who failed first time induction were treated with DCAG regimen(decitabine 15 mg/m2，d1～5；aclacinomycin 6 mg/m2d1～14；Ara-C 10 mg/m2，q12 h，d1～14；G-CSF 300 mg/d，d1～14).Results15 patient obtained complete remission and the complete remission rate was 60.0%，7 patients obtained patial remission (PR) and the total effective rate was 83.3%.The dominant clinical adverse were bone marrow depression，with 8.5 d as the median duration of agranulocytosis(neutrophil<0.5×109/L) and 10.8 d as the median duration of thrombocytopenia(platelet<20×109/L).ConclusionDCAG regimen for acute myeloid leukemia who failed first time induction is effective and safe，with light adverse effects.

DCAG regimen;Decitabine;Acute myeloid leukemia

北京市科技计划项目(编号Z151100004015218)

100700 北京军区总医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.012

R739.42

A

1001-5930(2016)08-1256-04

2016-03-01

2016-04-24)