磁抽搐治疗的基础及临床研究进展

陈智民，蒋江灵，贾玉萍，王继军，李春波

(上海市精神卫生中心，上海 200030



磁抽搐治疗的基础及临床研究进展

陈智民，蒋江灵，贾玉萍，王继军，李春波*

(上海市精神卫生中心，上海 200030

磁抽搐治疗(MST)是一种新型的精神障碍物理治疗手段，利用重复经颅磁刺激(rTMS)设备诱发类似于电抽搐治疗(ECT)的抽搐发作而达到治疗目的。初步的动物和人体研究表明MST与ECT疗效相当，且MST产生的认知功能副作用较少。本文对MST的刺激模式、机制、疗效及副作用等方面进行综述。

磁抽搐治疗；经颅磁刺激；精神障碍

磁抽搐治疗(Magnetic Seizure Therapy，MST)自2002年被报道以来[1]，已成为难治性精神障碍物理治疗的热点，它一方面与电抽搐治疗(Electroconvulsive Therapy，ECT)相似，诱发脑区产生癫痫样脑电，另一方面又具有磁刺激作用范围较局限的特点。本文对近年来MST在刺激模式、机制、疗效及副作用等方面的相关研究进展进行综述。

1 MST的装置及刺激模式

MST设备是经过改造的可输出较大功率的重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)设备。其主要原理是电流通过线圈时产生的快速变化高强度磁场穿过颅骨作用于脑组织，在脑组织中产生的电流可以诱发大脑自发放电，产生类似ECT的强直性阵挛发作[1]。

研究者根据MST的不同线圈配置以及临床效应，探索和调整最佳的刺激模式。Deng等[2]比较了ECT和三种MST线圈(环状、杯状和双核)效应的区别，发现双核所能引起的最大电场在三种MST线圈中是最高的，与ECT相近，而环状最小；就电场分布集中度而言，ECT与MST各个线圈均较接近，其中双核最为集中。三种MST线圈中，双核的电场强度最强、最集中，刺激深度比其他两种略深；环状的电场强度最弱、最表浅，范围最小；杯状所刺激的脑容量最大、集中性最差。三者因为线圈类型不同，致抽搐情况也不同，其中双核最强、环状最弱。目前MST三种配置刺激模式对应的疗效及副作用区别尚缺乏临床证据[2]。

MST在第一次治疗时需要用滴定法寻找抽搐阈值。MST仪器输出频率固定，刺激阈值的脉冲数以刺激时程来代表。有研究在第一序列给予2 s刺激时程，第二序列增加2 s直到引起抽搐，这就是该患者的抽搐阈值。后续治疗时程比抽搐阈值多4 s。如果某次患者抽搐少于15 s，则在下次治疗中增加2 s刺激时程[3]。也有研究在滴定过程中以1 s为单位递增，序列之间间隔30 s，在后续治疗中给予6倍于刺激阈值的刺激量或机器的最大输出脉冲(100 Hz，持续10 s)[4]。有研究认为基于运动阈值(Motor Threshold，MT)的滴定能够帮助确定一个振幅(Amplitude)较小的抽搐阈值，MT滴定过程不会引起抽搐，而且较低振幅安全性更高[5]。

早期MST机器频率较低，随后出现高刺激量MST(High-dose MST，HD-MST)，即在100%最大输出时维持100 Hz刺激。研究发现与中等刺激量(50 Hz)相比，两者在定向力恢复时间上无差别，提示高刺激量可能并不加重认知功能损害[6]。另一研究方向是探索个体化治疗参数，在疗效和副作用之间获得最佳平衡。与ECT不同，MST不受头皮和颅骨导电性影响，而受到头颅直径和皮质-刺激线圈间距影响，有助于根据个体差异较便捷地调整治疗参数[7]。作为一种新兴物理治疗手段，MST在仪器频率、线圈形状和放置位置等都有较多的改进空间。

2 MST的作用机制

与之前的神经解剖学研究结论一致[8]，ECT和MST都不会引起神经病理学损伤。对猕猴进行每周4次、共6周的MST，进行最后1周的治疗前间隔5周，在最后1周治疗后进行解剖，观察两种治疗对大脑的长期和短期影响。ECT组和MST组治疗后，整个额叶以及额叶与海马各个亚区的脑容量、神经元和胶质细胞密度及总数均与单纯麻醉对照组无差别[9]。对曾多次接受ECT的患者进行尸检，未发现神经病理学改变[10]。

MST电生理研究发现电场从白质表面向脑深部的衰减速度，MST三种线圈均比ECT快，在脑深部即衰减为零，在白质或灰质界面未出现不连续；就直接激活脑容量占全脑比值而言，ECT全部激活，而MST三种线圈均处于低水平(<20%)[2]。另一研究利用磁共振成像计算不同电极和线圈影响下的大脑电场分布，以实际电场/引起抽搐所需电场(E/Eth)表示，发现环形MST线圈对脑组织的影响比ECT各类电极更表浅和局限。计算发现环形MST线圈直接激活脑容量占全脑的比值为21%[11]。总之，MST刺激较为表浅且强度更低，对中颞叶结构影响较小，这可能是MST对认知功能损害较小的原因之一。

有研究发现进行MST和ECT时的脑电图波形大体一致，MST引发抽搐较晚，肌肉抽搐时间和脑电图记录的抽搐发作时间均较短，可能是由于抽搐引发部位和继发的泛化范围比较局限[12]。另外有研究显示，与ECT相比，MST组患者有更低的波幅、更少的同步化运动和发作后抑制[13]。但在Kayser等[4]进行的交叉试验中，7例接受12次MST未达临床痊愈的难治性抑郁症(Treatment Resistant Depression，TRD)患者又接受了12次的ECT，通过视觉测量和比较量化脑电图模式(脑电图发作时程、波幅、模式、节律和发作后抑制)，发现MST和ECT在脑电图上的发作活动、发作后抑制及其他发作特征上无明显差异，认为与高刺激量MST运用及线圈放在顶部更靠近运动区有关。一项运用静息态地形学脑电图的研究发现单次抽搐治疗后，在β频段脑电图电极间相位同步性降低，这与轻度认知损害有关，但该研究并未发现MST与ECT的差别[14]。一项纳入27例TRD患者的临床试验显示，MST能明显减少患者的自杀意念，并且与皮质抑制相关的电位(N100和LICI)能有效预测疗效[15]。目前MST脑电图研究较少，缺乏一致的结论。

MST选择性地刺激某些脑区，达到与ECT相似的疗效，这为抑郁症发病机制研究提供了“探针”。有研究在MST后平均3.8 d时进行正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)检验，发现代谢增高的区域包括基底神经节、眶额叶皮质、中额叶皮质和背外侧前额叶皮质，这些区域大多位于左脑，并未发现有活动降低的区域。对4例治疗有效和3例治疗无效的抑郁症患者比较发现，治疗无效患者的基底神经节和中额叶皮质活性增高尤其明显，治疗有效患者的大脑腹内侧前扣带回活性增高幅度偏低。研究者推测MST通过增加额叶-边缘叶代谢活性而发挥作用，其疗效与腹内侧前扣带回和边缘区的代谢降低相关[16]。另一篇纳入12例TRD患者的PET研究发现，经MST后双侧额叶代谢增高、左纹状体(包括尾状核和壳核)的代谢减低[17]。这与抑郁症的边缘-皮质代谢紊乱模型一致。

3 MST的临床疗效

3.1 总体疗效

一项纳入20例TRD患者的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)发现ECT和MST可明显改善抑郁症状，MST的蒙哥马利抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)评分减分率比ECT明显，但两者差异无统计学意义[12]。Fitzgerald等[3]对13例抑郁症患者进行MST发现，治疗后患者的抑郁症状改善有统计学意义。Kayser等[17]发现26例患者在接受MST后有效18例，缓解12例。MST的疗效有待大样本RCT进一步说明。

3.2 MST对认知功能的影响

对猕猴(n=3)进行ECT、MST和单纯麻醉的交叉试验，发现高刺激量MST组及麻醉对照组与基线期比较在大多数认知任务上差异无统计学意义；而ECT组在多项任务完成时间和准确性表现方面较差[6]。既往研究显示MST对认知功能影响较小[18]，最近一些样本量较大、方法较严谨的研究对此进行了验证。Kayser等[12]在治疗中和治疗后对认知功能进行测评，发现MST无认知功能方面的副作用。有研究对比13例抑郁症患者MST前后多项认知功能量表评分，发现患者无主观记忆损害和定向力减弱[3]。一项由3例受试者组成的交叉对照试验中发现MST未对空间工作记忆(Spatial Working Memory)造成损害[19]。Polster等[20]运用一个复杂的学习模型来检测两种治疗方法对患者近期记忆力的影响，20例TRD患者被随机分配到MST组和ECT组，每周2次治疗，共治疗10次。在治疗日和非治疗日分别进行单词学习，4 h后对单词进行延迟回忆，继而进行线索提示下的回忆任务。结果显示非治疗日ECT组和MST组延迟回忆差异无统计学意义，而治疗日ECT组则表现下降。在线索回忆方面，治疗日ECT组同样表现较差，但组间差异无统计学意义。MST在机制上与rTMS相近，而rTMS可改善认知功能[21]，最优化MST设置可能有助于改善认知功能。

苏醒时间和定向力恢复时间是预测患者认知功能损伤的指标，因为定向力可看成短期的逆行性记忆，苏醒时间代表刺激对大脑的影响程度。这方面MST有明显优势。有研究发现与ECT组相比，MST组苏醒和恢复定向力的时间更短，分别缩短了2 min 21 s和6 min 5 s[12]，其他研究也有类似结果[4]。双频指数(Bispectral Index，BIS)来源于脑电记录，用来指示麻醉深度。从睁眼时间和恢复自主呼吸来看，MST组从抽搐开始到恢复的过程较ECT组更快。有研究发现MST组在给予麻醉药后BIS下降，在抽搐引发后的3 min、6 min、10 min及麻醉恢复后，BIS逐渐回升且快于ECT组，提示在MST过程中麻醉后恢复亦较快[22]。

3.3 MST的安全性

ECT对心血管系统影响较大，在老年人群和心血管疾病患者中运用受限，MST则较安全。在对猕猴的研究中，MST并未出现即时刺激后的心率过缓，而ECT则很明显；抽搐时ECT组与麻醉对照组相比心率明显较快，MST组与对照组差异无统计学意义；抽搐后MST组出现心率加快，而ECT组心率加快更为明显。MST引起的交感和副交感反应比ECT小，原因可能是MST刺激比较表浅，不会影响控制心率的深部脑组织[23]。MST似乎在治疗后躯体不适方面也具有优势，研究报道ECT治疗后出现的头痛、恶心、肌肉痛等副反应在MST组并未出现[12]。有研究报道了2例双相障碍患者经MST后诱发了躁狂发作[24]。有待在长期随访的大样本临床研究中进一步验证MST的安全性。

目前MST主要用于抑郁症治疗，理论上ECT有效的疾病也可进行MST，包括精神分裂症、躁狂发作和强迫症等。MST对认知功能和自主神经影响较小的特点，使得适用人群较ECT更广，如老年人和心血管疾病患者也可使用。MST的治疗方法目前仍是参照ECT，隔日治疗，每周3次。根据MST对认知功能影响较小的特点，将来可以探索更灵活的治疗时间安排，比如对急性期患者给予密集的短时程治疗，对难治性或反复发作的患者给予低频中时程治疗。ECT因其存在认知功能副作用而治疗次数受限，MST对认知功能影响较轻，可以尝试长期维持治疗(每1～2周1次)以起到防止复发的效果。也可尝试联用不同的物理治疗方法，如对MST治疗有效的患者给予长程维持rTMS治疗[25]。

4 展 望

作为一种新型、有效的治疗方法，MST在具体刺激参数上有待继续优化，包括线圈类型、刺激量、最佳刺激位置、刺激时程、抽搐阈值、治疗频率和麻醉剂使用等。MST刺激范围较为表浅局限的特点，有助于对治疗机制开展更深入的研究。无论是机制还是临床疗效及相关因素，均需要更大样本、更严谨的方法、更长随访时间的临床研究进行更深入的探索。

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(本文编辑：唐雪莉)

Basic and clinical research development of Magnetic Seizure Therapy

CHENZhi-min,JIANGJiang-ling,JIAYu-ping,WANGJi-jun,LIChun-bo*

(ShanghaiMentalHealthCenter,Shanghai200030,China*Correspondingauthor:LIChun-bo,E-mail:licb@smhc.org.cn)

Magnetic Seizure Therapy (MST) is a new type of physical therapy for mental disorders, using repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) device to induce seizures similar to Electroconvulsive Therapy (ECT) dose. Preliminary studies in animal and human have shown that MST has similar efficacy and less cognitive side effects when compared with ECT. In this article, the related progress in the stimulation mode, mechanism, efficacy and side effects of MST are reviewed.

Magnetic seizure therapy; Transcranial magnetic stimulation; Mental disorders

李春波，E-mail: licb@smhc.org.cn)

上海申康医院发展中心(SHDC12014111)；上海市科委医学引导类项目(14411961400)；上海市重性精神病重点实验室(13dz2260500)；上海市卫生系统优秀学科带头人培养计划(XBR2011005)

R454.1

A doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.05.022

2016-09-16)