PM2.5对机体影响机制的研究进展

牛佳钰，肖纯凌（.沈阳医学院基础医学院病原生物学204级硕士研究生，辽宁　沈阳0034；2.沈阳医学院）

PM2.5对机体影响机制的研究进展

牛佳钰1，肖纯凌2*
（1.沈阳医学院基础医学院病原生物学2014级硕士研究生，辽宁沈阳110034；2.沈阳医学院）

PM2.5是由空气中的一次颗粒物和气态污染物反应而来，能携带许多物质，包括无机成分、有机成分、微量金属元素、碳质成分、生物物质（细菌、病毒、霉菌等），严重时会带来更加不良的影响。当颗粒物所携带的病原微生物进入机体后，引起细胞和组织的功能、代谢和结构的改变，增加对细菌、病毒感染的敏感性，使机体抵抗力下降，诱发感染性疾病。当其进入人体的呼吸道后，会定植在人体呼吸道黏膜表面，使pH值降低，更易于革兰阴性致病菌和条件致病菌的定植，从而引起呼吸道正常菌群的紊乱。

PM2.5；炎性反应；氧化应激；毒性机制；健康

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.022

［Abstract］PM2.5is composed of a particulate and gaseous pollutants in the air reaction，can carry a lot of material，including inorganic composition，organic compounds，trace metal elements，the carbon composition，biomass（bacteria，viruses，mold，etc.），can cause more bad influence.When pathogenic microorganisms carried by particles in the body，cause the function of cells and tissues，metabolism and the change of the structure，increase the sensitivity of bacteria，virus infection，make the body's resistance drops，induce infectious diseases.After when it enters the body of the respiratory tract，can colonize in the human respiratory tract mucous membrane surface，lower the pH，more easily cause the engraftment of gram-negative pathogenic bacteria and conditional pathogenic bacteria，then cause respiratory tract normal flora disorder.

［Key words］PM2.5；inflammatory reaction；oxidative stress；toxicity mechanism；healthy

近几年来，随着经济的发展，空气污染日趋严重，雾霾天气频率也在日益增加，大气污染成为危害公众健康的重要因素之一［1］。大气污染中的主要成分来源广泛，因其成分的复杂性，影响范围大，存在于大气中的一种或者多种气态、气溶胶或颗粒状态的污染物均可对人和生物造成伤害［2］。

PM2.5是由空气中的一次颗粒物和气态污染物反应而来，能携带许多物质，是大气中的主要污染物，是有害物质的载体［3］。本文通过对大气环境中的重要污染物——细颗粒物（PM2.5）的毒理学作用及其机制方面进行介绍，从而进一步阐明大气颗粒物对健康的影响。

2　PM2.5对机体系统的影响

PM2.5中有机碳是含量最高的组分，不同化学组分的颗粒物物质对人体健康的影响也不尽相同［4-5］。毒理学相关研究表明，PM2.5对人体机体的呼吸系统、心血管系统、生殖系统、血液系统和免疫系统等均有毒性作用［6-7］。

随着对空气质量关注程度的增加，大气污染已经逐渐成为一个热点话题，目前，一些关于PM2.5的假说，建立在物理特性以及过渡金属离子为基础的损伤假说、气溶胶、有害有机物假说、炎细胞和细胞因子假说。PM2.5是大气中的主要污染物，是有害物质的载体。PM2.5被吸入呼吸道后，由于其本身的理化性质可能会吸附一些金属元素在表面，诱导颗粒物的表面自由基的产生，因此会带来一系列的不良反应，被吞噬细胞吞噬颗粒物的过程中，使胞外的大量活性氧的耗氧量增加，造成细胞膜的脂质、蛋白质过氧化或水解，造成细胞DNA损伤甚至凋亡。进而诱导核因子κB（NF-κB）因子、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，细胞中TNF-α大量表达会产生更多的自由基和NF-κB因子，并且诱导细胞因子和黏附因子在炎细胞中产生，趋化炎细胞的聚集且更多的细胞因子被释放出来，使损伤加强，形成级联放大反应。因此，对此的继续深入研究有重要的意义。PM2.5进入呼吸道后，不仅可引起肺损伤，随血液循环还可引起肺外其它器官如心血管系统、免疫系统及DNA的损伤［8］。流行病学研究显示，PM2.5浓度增高与某些心血管系统因素水平如C-反应蛋白（CRP）升高，血浆纤维蛋白原水平与粘度升高，使血液处于高凝状态，更易于血栓形成［9］。

许多流行病学的研究和毒理学生物机制的资料表明，PM2.5暴露后对健康有较大的影响：会减弱心肺功能、提高气道反应并引发呼吸系统的疾病；引起总死亡率的增加。PM2.5可引起心血管系统疾病发病率和死亡率增高，尤其在老年人、心血管疾病的易感患者的健康危害上体现的较为明显［10］。影响其严重程度的因素是PM2.5作为介质时的浓度与所携带的不同属性的二次污染物等。有研究提出，PM2.5每增加10 mg/m3，心血管系统疾病发病率增加12％～14％，且呈线性关系［11-12］。PM2.5的粒径及物理化学性质的多样性，使PM2.5中水溶性组分危害极大，当其进入呼吸系统后，水溶性组分和超细颗粒物会通过肺—毛细血管屏障进入机体系统，引起机体系统亚临床的病理生理反应，包括系统炎症、氧化应激、血压增加、血管功能紊乱［13-14］等。同时PM2.5也对机体的免疫系统存在危害，PM2.5侵入机体会引起巨噬细胞数量和活性的改变。

3　PM2.5对机体系统影响的机制

当PM2.5进入机体以后，作为PM2.5免疫毒性的生物标志之一，免疫系统会适时产生与之相互调节与受体表达相互调控，以及与生物学功能相适应的反映肺部免疫活性的灵敏的细胞因子网络，随剂量与时间相互变化。PM2.5的亚慢性暴露会引起机体持续亚慢性损伤，使巨噬细胞吞噬功能下降。PM2.5对机体系统影响的机制途径：（1）PM2.5经呼吸道进入肺组织，肺部会出现氧化应激及局部炎症反应，PM2.5刺激肺组织产生炎症因子，如白细胞介素（IL）-1、6、8、TNF等；吞噬细胞的过度吞噬使氧化应激反应会损害生物膜脂质、DNA与蛋白质，造成线粒体与血管的损伤；有文献报道，北京市城区经过大气采样器对颗粒物PM10采集，并对大鼠气管滴注进行染尘，结果显示，大气颗粒物经呼吸道进入肺组织后引起吞噬细胞的过度吞噬可激发体内的脂质与蛋白质的过氧化反应，使体内氧化和抗氧化系统的平衡失调，引起急性炎症反应并导致肺细胞损伤［15］。（2）水溶性组分和超细颗粒物通过屏障进入血液循环后，促使趋化因子与前炎性因子的产生，从而产生更多的自由基，并且诱导细胞因子和黏附因子在炎细胞中产生，趋化炎细胞的聚集且更多的细胞因子被释放出来，使损伤加强，形成级联放大反应，引起全身系统性炎症反应及免疫应答；张文丽等［16］研究结果证明PM2.5对机体具有潜在的炎性损伤，在PM2.5的刺激下，肺部上皮细胞不断合成，一系列炎性细胞因子IL-6、TNF-α释放增加，并呈剂量—反应关系。相关氮氧化物的吸入也可能会引发肺组织细胞膜脂质过氧化，导致肺损伤的发生。研究发现SO2、NO2等大气混合气体对呼吸系统有一定不良影响，不同剂量的大气混合物会引起呼吸道微生态的菌群失调，也可引起呼吸道疾病等，甚至与肺癌的发生有关。（3）氧化应激与炎症反应相互刺激。发生氧化应激时，PM2.5可通过诱导机体细胞的活性，从而对机体系统产生氧化应激的损伤做出反应，氧化应激反应和炎症反应可能是PM2.5对机体系统毒性的作用机制之一。肖纯凌等［17］用PM2.5和大气混合气体给大鼠染尘染毒，结果发现血清中白细胞介素4 （IL-4）水平显著升高，而γ干扰素（IFN-γ）水平低于对照组，使呼吸系统疾病和变态反应性疾病发生。孟紫强等［18］给小鼠SO2吸入式染毒后发现，肺组织中出现炎性反应，炎性细胞因子IL-6和TNF-α的释放显著升高，且有明显的剂量—效应关系。（4）产生炎症介质。PM2.5所携带的金属离子、自由基等随其一起进入血液循环，甚至到达机体其他系统而发生直接毒性作用；有研究表明，PM2.5浓度变化和血压升高程度呈线性相关，大气颗粒物污染可引起暴露其中的人群的血压升高。相关的研究表明，使用一种单污染物的模型，许多大气颗粒物携带的金属元素吸入与心血管疾病相关联，使住院率上升。Pope等［19］报道，PM2.5浓度上升与死亡风险增高相关，其中，PM2.5对空气污染和人体健康的影响更大。

4　PM2.5对机体细胞的毒性机制

4.1氧化应激与炎症反应因PM2.5中某些阴离子产生的大量氧自由基使氧化应激反应加剧，产生的内源性氧化产物将消耗人体内的抗氧化因子，从而使炎症反应加剧。当PM2.5通过呼吸道进入肺脏时，在肺内产生炎症介质和氧自由基，激活炎症细胞、免疫细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等；其中进入血液循环的携带金属成分的颗粒物则会加剧全身的氧化应激和炎症反应，从而损害心血管系统。有研究认为氧化应激、炎症损伤可能是PM2.5致肺损伤的一条通路。有研究表明，血液中的炎症因子［20］，如：IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ在人肺泡巨噬细胞暴露于大气污染颗粒物后将会升高，肝脏产生急性反应蛋白。Eeden［21］研究发现，人肺泡巨噬细胞暴露于颗粒物后产生的TNF-α、IL-6、和IL-1β明显增多，TNF-α升高显著，且呈明显的剂量—效应关系，认为在PM2.5导致炎症反应的作用下细胞因子升高与其密切相关。己有研究表明暴露于PM2.5引发系统炎症反应后，释放的炎症介质导致促炎症因子的转录上调及刺激骨髓释放白细胞和血小板细胞因子、核因子的表达上调。Suwa等［22］的研究证实PM2.5可在肺内沉积，增加动脉粥样硬化斑块的形成而影响循环系统。也有观点认为肺暴露于PM2.5对微血管功能的损害是独立的，与肺部炎症无关，PM2.5中的粒径较小的超细颗粒物及一些可溶性成分能通过肺气血屏障而进入血液循环直接到达靶器官，造成直接损害。Mukae等［23］研究发现PM2.5引起的炎症可增加白细胞向肺组织的浸润，使气道局部的炎症反应增强。Pozzi等［24］用PM2.5、PM10和碳黑对巨噬细胞染毒，发现PM2.5、PM10组会引起大量细胞炎症介质IL-6、TNF-α的释放，而仅仅只有碳黑则不会引起细胞炎症介质的释放。由此可见，引起炎症的主要物质是吸附在PM2.5上的污染物。

4.2对细胞标志因子的影响毒理学研究表明，PM2.5对系统炎症和血栓的形成有影响，包括多个生物标志物，如细胞因子、TNF-α、CRP和凝血因子，CRP是PM2.5所致心血管系统疾病有用的生物标志物。心血管系统中很多细胞可产生多种细胞因子：如白细胞介素（IL）、生长转化因子等。

许多文献报道，PM2.5进入肺组织后，肺泡巨噬细胞的吞噬作用会产生活性氧并使机体基因转录水平增高，产生一系列编码转录因子，从而释放炎性因子，造成炎性损伤。NF-κB、TNF-α以及IL-8等是巨噬细胞吞噬后释放的早期前炎性的标志因子。NF-κB是一种广泛存在于细胞中的多功能转录因子，能与位于许多固定核苷酸基因上的子区域序列相结合，启动TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等细胞因子基因转录功能，NF-κB被认为是复杂的细胞因子网络中炎症反应发生、发展过程中的一个重要的中心环节，对机体的免疫应答、炎症反应及细胞的生长调控方面发挥着重要作用。

NF-κB被激活后转移进入核区以调节许多靶基因表达，为其他组织的炎症启动发挥主要作用。研究表明，NF-κB可诱导细胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8等释放其他炎症效应因子从而推动炎症反应进展［25］。IL-8也是NF-κB的产物之一，产生超氧阴离子，释放蛋白溶解酶，发生炎症反应，从而引起肺组织损伤。Aggarwal等［26］认为中性粒细胞肺部浸润的主要趋化因子是IL-8。Laffon等［27］认为IL-8是一种重要介质，尤其是吸入烟雾后所造成的急性肺损伤。Modelska等［28］研究发现，阻断中性粒细胞的肺部浸润可以通过对IL-8做相应的预处理，从而达到降低对机体损伤的目的。

5　总结与展望

关于PM2.5所引发的对健康有负效应是多方面的，对健康的主要影响是通过对呼吸道引起肺炎症反应、系统性炎症反应和自主神经功能障碍等一系列氧化应激损伤，从而影响呼吸系统、心血管系统及中枢神经系统等。有大量样本及临床流行病学调查和细胞毒理学实验为PM2.5的致病性提供重要理论依据，我国的研究主要集中动物实验与体外实验两个方面。从而为进一步阐明PM2.5对机体各系统毒性的作用机制，完善PM2.5对健康污染的健康风险评价，预防和控制机体疾病方面发挥重要作用。

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（文敏编辑）

Research Progress of Mechanism of PM2.5Effects on the Body

NIU Jiayu1，XIAO Chunling2*
（1.Postgraduate of Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Shenyang Medical College）

R122.7

A

1008-2344（2016）04-0291-04

辽宁省科技计划项目（No.2013225086）；沈阳市科技局计划项目（No.F14-181-1-00）

肖纯凌（1964—），女（汉），教授，博士，博士生导师.研究方向：大气污染与机体微生态.E-mail：Xiaochunling@symc.edu.cn

2015-12-14