三阴乳腺癌与雌激素受体β表达的研究进展

于洋，周伟强

(1.沈阳医学院基础医学院临床医学专业2012级12班，辽宁沈阳110034；2.沈阳医学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室)



三阴乳腺癌与雌激素受体β表达的研究进展

于洋1，周伟强2*

(1.沈阳医学院基础医学院临床医学专业2012级12班，辽宁沈阳110034；2.沈阳医学院辽宁省环境污染与微生态重点实验室)

[摘要]三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)作为一种特殊的乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的10%～19%，具有侵袭程度高，发病年龄早，易复发转移，预后差等特点。作为雌激素相关性的疾病，乳腺癌的发生与雌激素受体(estrogen receptor，ER)关系密不可分。这种关联体现在雌激素通过作用其受体，抑制下游抑癌基因的表达，激活原癌基因的功能，最终促进肿瘤的发生发展。作为ER之一的ER-β在TNBC中的阳性表达率明显低于非TNBC，即使在TNBC中，ER-β阳性表达患者的生存率也高于ER-β阴性表达患者，因此ER-β在TNBC中的表达特点及预后中所起的作用逐渐成为TNBC研究中的热点内容。

[关键词]三阴乳腺癌；雌激素受体β；临床病理特征

三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)具有高侵袭、高转移、高复发的特点，并且目前临床治疗手段相对狭窄，药物作用靶点研究不够透彻，无法从内分泌靶向治疗中获取重要受体因子的信息传导通路，因此成为医学界研究的难点。与此同时，雌激素受体β(estrogen receptor β，ER-β)的研究也在医学界备受关注。TNBC中ER-β阳性表达率较非TNBC显著降低，并且在TNBC中ER-β阳性表达患者的累积生存率和无复发转移率高于ER-β阴性患者，ER-β缺失导致TNBC的不良预后。此外ER-β在以他莫昔芬为主的乳腺癌内分泌治疗效果中发挥重要作用，本文就ER-β在TNBC中的表达特点及在预后中的作用做一综述。

1TNBC

1.1定义目前根据基因标记的差异将乳腺癌分为不同的分子亚型，包括basal型、luminal型和Her-2/neu阳性型等。TNBC指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均无表达的乳腺癌。

1.2临床病理特征TNBC多发生于较年轻妇女，与非TNBC患者相比，患者发病时年龄较小，Lund等[1]进行的1 842例大样本研究显示，TNBC好发于年龄<50岁的女性，侵袭性强，预后差，较早发生局部复发和远处转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝脏及肺脏的转移，且淋巴结阳性率较高。在TNBC中，病理学类型以浸润性导管癌为主，其次为黏液腺癌、差分化腺癌及非典型髓样癌。组织学分级以Ⅲ级为主且呈浸润性生长。此外具有增殖细胞相关的核抗原、basal细胞角蛋白(CK5、6、17)，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)高度表达，抑癌基因p53易突变，组织中心坏死，向间质淋巴细胞浸润，细胞凋亡频繁的生物行为特征。Lara-Medina等[2]研究发现西班牙女性发病年龄早、未绝经是导致TNBC预后差的独立因素，林坚等[3]研究发现女性绝经前患TNBC的比例明显高于其他乳腺癌，但绝经状况与乳腺癌预后无关。

2ER-β

2.1结构ER-β是类固醇激素受体基因超家族成员之一，其编码基因位于第14号染色体的q臂，编码的530个氨基酸被分为6个区(A-F)。A/B区为N-端的转录调控区，参与调节配体与ER结合来调节雌激素应答基因的转录；C区为受体与DNA特异性结合及二聚化的结合区域；D区为热休克蛋白(heat shock proteins，HSP)结合区域，使ER处于非活性状态；具有ER最大功能的E/F区包括激素结合区、受体聚化区、HSP结合区、转录共激活与抑制区、配体依赖的核定位信号区和转录激活AF-2区。作为转录激活必须成分的H12为AF-2的核心成分，当配体与ER-β结合时，H12发生明显的构象变化，从而使AF-2活化。作为ER-β亚型之一的ER-β2就因为缺乏AF-2核心序列H12而对雌二醇以及其它配体无亲和力。

2.2在人体中的分布ER-β在大鼠前列腺和卵巢中被克隆出后，陆续发现ER-β在哺乳动物的心血管系统、骨骼系统、中枢神经系统和免疫系统等器官组织中均表现出不同的表达程度，即使在生殖器官组织中也呈现不均匀分布。并且作为人类乳腺组织的优势ER，表达位点主要位于乳腺导管上皮细胞，其次为间质细胞。

2.3信号传导机制近年来医学界热烈研究的ER-β隶属于类固醇激素结合的核受体超家族调节结构。ER-β的中心功能域包括DNA结合域和配体结合域均可与相应DNA反应元件结合对内源性合成的ER产生类似的反应。

ER-β信号转导通路控制细胞增殖、凋亡、浸润和血管生成等一系列细胞功能。另外它还能调节包括pS2、c-MYC、BTG2等许多基因的表达。另外ER-β也能够结合在AP-1(activator protein-1)、SP-1(specificity protein-1)等一些转录因子特定的DNA结合位点上而发挥共调节因子功能[4]。ER-β信号转导通路，包括EGFR、HER2和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factors，IGF1-R)能够被膜上酪氨酸受体激酶调节。ER及ER的共激活子、共抑制子被膜受体激酶磷酸化从而改变了生物学活性。与此同时ER-β通过下调EGFR和HER2的表达进而抑制IGF1-R的表达。因此，这些酪氨酸激酶受体不仅激活ER-β的转录活性，并且通过下调ER-β的表达来抑制雌激素依赖的功能，这可能与相应的内分泌治疗中激素疗法耐受有关[4-5]。

3TNBC与ER-β

3.1ER-β在TNBC中的表达及意义有研究结果表明在人体乳腺组织中以ER-β的表达为主，ER-α表达率为57.0%，ER-β为91.0%，ER-β在乳腺组织中的表达率并不是固定的，随着肿瘤的发生发展其表达情况也发生着改变[6-7]。在正常人乳腺组织中，ER-β阳性细胞达85.0%～94.3%，ER-β与ER-α阳性细胞比值增高，而增殖性病变则下降，浸润性乳腺癌可降至60%。ER-β在乳腺癌中不表达或表达量很低，Skliris等[8]研究证实乳腺癌组织分化程度越高，ER-β蛋白阳性率越高，ER-β的表达量在乳腺正常上皮、导管内原位癌、浸润性导管癌是依次减少的，这大概就是TNBC中以浸润性导管癌为主，ER-β阳性表达率极低，且极易发生转移和侵袭的原因。

3.2ER-β表达与TNBC预后的关系在乳腺癌组织中，ER-β阳性表达的同时增殖细胞相关的核抗原ki-67和细胞分裂S期的特征性细胞周期蛋白(cyclinA)也有较高的表达，ki-67和cyclinA作为肿瘤标志物均提示具有较高肿瘤组织分级及其具有较强的增殖能力。PR阳性目前被认为是提示乳腺癌预后良好的标志物，而ER-β阳性表达的乳腺癌组织中常测得PR表达为阴性，并且ER-β阳性表达的乳腺癌患者比单纯ER-α阳性表达的患者预后差，这些提示ER-β可能是一个预后较差的标志物。而有些研究表明ER-β表达增加能降低肿瘤细胞的增殖，ER-β具有抗恶性肿瘤细胞增殖的作用，认为ER-β是乳腺癌患者预后良好的一个标志物[9]。该研究还发现对他莫昔芬耐药的乳腺癌患者，其癌组织中的ER-β mRNA水平呈上调状态。随着研究的深入，也有其他学者发现ER-β在以他莫昔芬为主的内分泌治疗效果中发挥重要的作用。李忠山[10]报道ER-β表达上调可增强他莫昔芬对人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制。也有报道指出ER-β在乳腺癌患者内分泌治疗上有较好的疗效，并可获得较长的无病生存期和总生存期[11]。Nakopoulou等[7]研究结果显示，在乳腺癌病例组中ER-β的表达是独立的，并且ER-β的表达跟预后有关，是提示预后良好的指标。

4问题与展望

乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，严重影响女性健康问题及生活质量，并且在近年来乳腺癌的发病率趋向年轻化，死亡率也逐年上升。因此乳腺癌的早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义。特别是乳腺癌特殊亚型的TNBC异质性以及高复发、高转移的临床病理特征越发值得人们关注和研究，作为ER之一的ER-β在TNBC中的阳性表达率明显低于非TNBC，即使在TNBC中，ER-β阳性表达患者的生存率和无复发转移率也高于ER-β阴性表达患者，提示ER-β在TNBC中扮演着重要的角色，并成为重要的TNBC预后判断指标和治疗靶点。但是ER-β参与并影响TNBC的预后机制仍不清楚，仍需进行进一步的研究。

参考文献：

[1]Lund MJ,Butler EN,Hair BY,et al.Age race differences in HER2 testing and in incidence rates for breast cancer triple subtypes [J].Cancer,2010,116(11):2549-2559.

[2]Lara-Medina F,Pérez-Sánchez V,Saavedra-Pérez D,et al.Triple-negative breast cancer in Hispanic patients:high prevalence,poor prognosis,and association with menopausal status,body mass index,and parity [J].Cancer,2011,117(16):3658-3669.

[3]林坚,胡梅齐,彭炜,等.三阴乳腺癌的临床病理特征及预后 [J].中国癌症杂志,2010,20(6):462-465.

[4]Osborne CK，Schiff R.Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer [J].Ann Rev Med,2011,62:233-247.

[5]Brinkman JA，El-Ashry D.ER re-expression and re-sensitization to endocrine therapies in ER-negative breast cancers [J].J Mammary Gland Biol Neoplasia,2009,14(1):67-78.

[6]Speirs V,Adams IP,Walton DS,et al.Identification of wild-type and exon 5 deletion variants of estrogen receptor beta in normal human mammary gland [J].J Clin Endocrinol metab,2000,85(4):1601-1605.

[7]Nakopoulou L,Lazaris AC,Panayotopoulou EG.et al.The favourable prognostic value of estrogen receptor beta immunohistochemical expression in breast cancer [J].J Clin Pathol,2004,57(5):523-528.

[8]Skliris GP,Munot K,Bell SM,et al.Reduced expression of oestrogen receptor beta in invasive breast cancer and its re-expression using DNA methyl transferase inhibitors in a cell line model [J].J Pathol,2003,201(2):213-220.

[9]SpeirsV,CarderPJ,LaneS,et al.Estrogen receptor beta:what is means for patients with breast cancer [J].Lancet Oncol,2004,5(3):174-181.

[10]李忠山.ERβ及其剪切变异体对乳腺癌他莫昔芬耐药意义的初步研究[D].广州：中山大学,2010.

[11]Murphy LC,Watson PH.Is estrogen receptor-beta a predictor of endocrine therapy responsiveness in human breast cancer? [J].Endocr Relat Cancer,2006,13(2):327-334.

(文敏编辑)

Research Progress in Triple-negative Breast Cancer and the Expression of Estrogen Receptor β

YU Yang1,ZHOU Weiqiang2*

(1.Class 12 Grade 2012,Shenyang Medical College,Shenyang 110034,China;2.Department of Pathogen Biology,Shenyang Medical College)

[Abstract]As a special type of breast cancer,triple-negative breast cancer (TNBC)accounts for about 10%-19% of all breast cancer patients,with a high degree of invasion,early occurrence,easy recurrence and poor prognosis.As an estrogen-related disease,the occurrence of breast cancer is very closely related with expression level of estrogen receptor (ER).This relationship is reflected in the role of ER through inhibiting the expression of downstream tumor suppressor genes,activating the expression of oncogene,ultimately promotion tumor occurrence and development.As one of the ER,the expression level of ER-β in TNBC was significantly lower than that in non- TNBC.Even in TNBC,the survival rate of patients with ER-β positive was also higher than the patients with ER-β negative.Thus the expression and prognostic role of ER-β is becoming a research focuses in TNBC.

[Key words]triple-negative breast cancer;estrogen receptor β;the clinical and pathological characteristics

[收稿日期]2015-10-28

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.018

[中图分类号]R737.9

[文献标识码]A

[文章编号]1008-2344(2016)02-0109-03

[通讯作者]周伟强(1970—)，男(汉)，教授.研究方向：肿瘤发生与调控．E-mail:zhouwq@hotmail.com

[基金项目]国家自然科学基金项目(No.81172509)