联合大剂量阿米卡星治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染并MODS 1例及文献复习

刘清岳

检验医师病例辨析

联合大剂量阿米卡星治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染并MODS 1例及文献复习

刘清岳

本院于2014年10月成功救治1例因多重耐药铜绿假单胞菌胆系血流感染并多器官功能障碍综合征（MODS）患者，经给予联合应用大剂量阿米卡星后患者感染得以成功控制，各器官功能迅速好转，最终痊愈出院。经查阅相关资料，多重耐药铜绿假单胞菌血流感染临床治疗难度较大，继发MODS后，治疗难度更大，病死率高［1］。目前，临床上联合阿米卡星是治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染的常用方法，常规剂量临床效果不佳。本研究联合大剂量阿米卡星成功治愈多重耐药铜绿假单胞菌感染患者，报告如下。

1 临床资料

患者男性，63岁，主因腹痛1 d、发热2 h入住本院消化内科。入院时患者伴有寒战、发冷，体温最高40.1 ℃。既往有高血压、糖尿病病史；胃溃疡1年；胆囊炎、胆囊结石病史半年余，2014年6月19日在本院行内镜诊疗，结果显示胆总管内可见一充盈缺损，大小约0.8 cm×0.8 cm，肝内胆管显影可，胆囊未见显影，行括约肌切开术（EST）治疗，取出成型小结石1枚。入院查体：体温 40.1 ℃，心率（HR）130次/min，血压（BP）100/70 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），发育营养良好， 意识清楚，查体合作；全身皮肤、黏膜无黄染，巩膜无黄染；腹部柔软，右上腹压痛、无反跳痛，墨菲征阳性，肝区叩击痛（+），无移动性浊音，肠鸣音无亢进。

入院后完善相关实验室检查，血常规：白细胞计数（WBC）8.15×109/L，中性粒细胞比例（NEUT）0.938，C-反应蛋白（CRP）12.38 mg/L，降钙素原（PCT）0.87 μg/L；内毒素定量检测：0.096 kEU/L；肝功能：丙氨酸转氨酶（ALT）221 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）166 U/L，总胆红素（TBil）118.1 μmol/L，直接胆红素（DBil）61.1 μmol/L，间接胆红素（IBil）57.0 μmol/L，γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）630 U/L，总蛋白58.8 g/L，白蛋白33.8 g/L，总胆汁酸160.1 μmol/L。腹部CT显示：① 脂肪肝表现；② 符合胆囊结石并胆囊炎；③ 肝外胆管稍扩张，考虑胆管炎性病变所致，不排除伴结石。诊断：① 慢性胆囊炎急性发作；② 胆石症；③ 胆石嵌顿待排除；④ 2型糖尿病；⑤ 高血压3级；⑥ 冠状动脉粥样硬化性心脏病。立即给予哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，同时补液对症处理。6月20日，患者病情逐渐恶化，出现呼吸困难伴尿量减少，血培养可见超广谱β-酰胺酶（ESBL）阳性的大肠埃希菌及多重耐药的铜绿假单胞菌。

转入重症加强治疗病房（ICU）， 给予亚胺培南联合奥硝唑抗感染，复查实验室检查示：PCT 14.56 μg/L；凝血6项：凝血酶原时间（PT）17.70 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）41.20 s，纤维蛋白原（Fib）7.58 g/L，D-二聚体5.89 mg/L；N末端脑钠肽7.17 mg/L；血常规：WBC 21.22×109/L，NEUT 0.954，红细胞计数（RBC）4.09×1012/L，血小板计数（PLT）30×109/L，CRP 165.55 mg/L；内毒素定量检测：13.5 kEU/L；肝肾功能：ALT 87 U/L，TBil 178.7 μmol/L，DBil 151.1 μmol/L，AST 94 U/L，γ-GT 273 U/L，白蛋白23.2 g/L，肌酐101 μmol/L，尿素氮11.0 mmol/L。考虑为：① 急性梗阻性化脓性胆管炎， 脓毒症，脓毒性休克；② 胆囊结石伴急性胆囊炎；③ 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。紧急补充血浆、血小板改善凝血状态后急症行胆囊切除+胆总管切开取石T管引流术，术中患者开始出现血压下降、尿量减少，应用去甲肾上腺素维持血压，术后转入ICU，立即给予连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、去甲肾上腺素维持循环、呼吸支持等强化治疗，同时给予亚胺培南联合万古霉素抗感染，积极应用血浆、凝血酶原复合物改善凝血状态，患者生命体征略有好转，体温仍波动在38.5～40.0 ℃之间，术后3 d，患者痰液、血液（双侧双瓶）、胆汁引流液培养均提示为多重耐药的铜绿假单胞菌，对阿米卡星敏感〔最低抑菌浓度（MIC）为8 ng/L〕，更换抗菌药物为泰能联合阿米卡星1.2 g/d（15 mg·kg-1·d-1），治疗3 d后患者病情无改善，仍需血管活性药物维持循环及血液净化支持治疗，并出现胆红素持续升高、胆汁引流减少，进行血及胆道分泌物培养显示仍为多重耐药的铜绿假单胞菌，对阿米卡星敏感（MIC为8 ng/L），PCT 11.09 μg/L； 血常规：WBC 15.01×109/L，NEUT 0.910，RBC 4.21×1012/L，血红蛋白（Hb）89 g/L，PLT 66×109/L，CRP 134.00 mg/L； 内毒素定量检测：6.07 kEU/L。加大阿米卡星用量至2.2 g/d（25 mg·kg-1·d-1），2 d后患者感染指标开始下降，体温好转，5 d后胆红素开始下降，胆汁引流增加，停用血管活性药物，尿量增加，临床症状明显好转，监测肾功能正常，调整阿米卡星用量为1.2 g/d（15 mg·kg-1·d-1），10 d后复查血、胆汁分泌物培养（-）。12 d后停用所有抗菌药物，患者顺利撤机转入外科维持治疗。

2 讨论

多重耐药铜绿假单胞菌感染一直是临床上治疗的重点和难点，特别是近年来临床上出现对所有抗菌药物全部耐药的多重耐药菌，感染控制难度越来越大［2-3］。近年来新研发的抗菌药物较少，氨基糖苷类抗菌药物阿米卡星常被经验性用于治疗重症多重耐药铜绿假单胞菌感染［4］，且有研究表明，氨基糖苷类抗菌药物对此类细菌耐药性最低［5］。

氨基糖苷类抗菌药物具有浓度依赖性，所以，氨基糖苷类抗菌药物的血浆峰浓度/细菌MIC的比值是评价此类抗菌药物抗菌活性的最好参数［6-7］。目前认为，当血药浓度达到细菌MIC的8～10倍以上被认为是达到最理想的抗菌效果［8-10］，但临床使用剂量受到患者体重选择方法及药物表面分布容积改变的影响。有研究显示，以实际体重计算患者药物用量的方法优于以理想体重计算，可以得到更好的血药峰浓度［11］。由于脓毒症或脓毒性休克患者心排血指数、间质间液体流动增加，使药物的表面分布容积增加，患者血药浓度下降；而且蛋白结合力的下降导致游离药物浓度增加，各器官功能下降也可引起药物代谢及清除下降。有资料显示，在健康人及中度感染患者中，阿米卡星表面分布容积为0.2～0.3 L/kg［10，12-13］；而在ICU重度革兰阴性（G-）菌感染患者中，阿米卡星表面分布容积明显增加至0.37 L/kg［14］。所以阿米卡星的血液峰浓度取决于剂量和药物的表面分布容积［15］。故阿米卡星在治疗多重耐药铜绿假单胞菌引起的脓毒症和脓毒性休克患者时，达到更高的峰浓度可以获得理想的治疗效果，因此我们需要使用更大的剂量。

本例患者多部位培养为多重耐药铜绿假单胞菌，并继发多器官功能障碍，明确致病菌为多重耐药铜绿假单胞菌，结合患者培养结果所示，早期给予敏感抗菌药物阿米卡星治疗，应用剂量为常规剂量，疗效不佳，感染未得到有效控制。考虑患者由于严重感染导致体液分布容积和药物蛋白结合力均发生较大变化，为达到理想的药物治疗峰浓度，按实际体重加大剂量，临床效果得以改善。

目前氨基糖苷类药物对治疗多重耐药铜绿假单胞菌疗效较好，但由于其具有严重的不良反应因而临床应用较少［16］，而应用较小剂量临床疗效较差，特别是在重症感染伴感染性休克时临床使用阿米卡星应更为谨慎，但由于此时患者体液分布容积和蛋白结合力下降，往往需要更大的有效治疗剂量。增加阿米卡星用量，临床上多担心其药物毒性增加，但有资料显示，在以＞ 60 ng/L为治疗剂量时，与对照组比较，肾毒性并未增加［17］。支持我们在治疗重症感染使用阿米卡星时可增加剂量。

在患者临床症状改善后，根据血糖浓度及时调整药物剂量，可避免药物相关毒性增加，因为随着患者感染的控制及毛细血管渗漏的改善，患者药物表面分布容积随之降低［18］，患者出现药物相关毒性反应的概率将明显增加。故最好在使用大剂量阿米卡星时严密监测血药浓度并及时依据病原菌的MIC调整药物剂量［19］。但由于本院检测能力有限，无法测得阿米卡星药物浓度。

综上所述，在联合阿米卡星治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染导致的休克或MODS时，需及时加大剂量，最好在血药浓度监测下进行，并及时根据病原体的MIC调整药物剂量。

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（本文编辑：邸美仙）

252600 聊城市，山东省聊城市第二人民医院重症医学科

刘清岳，Email：liuqingyue008@163.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2016.03.017

2016-02-04）