基于体素的形态学分析在认知障碍领域的应用

王金芳，张玉梅



·综述·

基于体素的形态学分析在认知障碍领域的应用

王金芳1,2，张玉梅1

发现阿尔茨海默病（AD）早期阶段的生物标志物有利于提高AD诊断的准确性及早期诊断AD。随着神经影像及分析方法的发展，基于体素的形态学分析方法（VBM）因其可重复性及准确性引起了人们的重视，利用VBM方法研究AD的灰质体积，可通过神经结构体积的改变预测AD的风险，并发现与AD相关的灰质体积改变的部位，以利于对AD潜在的病理生理学机制的理解，为治疗和预防AD提供帮助。本文结合国内外最新研究进展，就VBM在认知障碍领域的应用做一综述。

基于体素的形态学分析方法；阿尔茨海默病；灰质体积；核磁共振；轻度认知障碍

认知功能障碍（cognitive impairment，CI）是对老年人生命产生风险的重要一环。早期诊断阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）及识别易发展为痴呆的高危人群显得尤为重要。如能在痴呆前阶段即开始对CI进行预防及治疗，将会改变痴呆的发展进程。随着神经结构影像的发展，基于核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）结构像，人们通过基于体素的形态学分析方法（Voxel-based morphometry，VBM）研究AD的灰质体积，期望通过神经结构体积改变预测转变为AD的风险，并发现与AD相关的灰质体积的改变，以利于理解AD潜在的病理生理学机制，为防治AD提供帮助。因此，本文将从下面几个方面对VBM分析AD灰质改变的研究进展进行综述。

1　轻度认知障碍与AD

AD是最常见的痴呆类型之一，以认知功能进行性恶化为特点，主要表现为最初的记忆减退，行为的改变及日常生活的执行功能下降[1]，对老年人生存和生活质量产生重要危害。目前，痴呆已成为关系公众健康的焦点及研究热点。随着Bondi等[2]提出轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI），MCI已被广泛认为是痴呆的前期阶段或极易转化为痴呆，它位于正常衰老和痴呆之间，可能转化为痴呆，也可稳定或好转，转归具有多变性，是极不稳定的过渡状态。尽管与没有CI者相比，MCI患者更易发展为痴呆，但MCI的诊断标准可能阻碍了其在痴呆前阶段中的诊断价值。

事实上，目前已有的基于人口的队列研究发现MCI转化为AD的比率差异较大，从每年1%～2%的演化率到20%～30%不等，可能与采用的痴呆诊断标准不同相关[3,4]。而近期采用相似标准后，研究发现其演化率在每年12%左右，较普通人发展为AD高10倍。数个研究表明MCI发展为AD的危险性较高[5]。但MCI具有一定的异质性，可转化为痴呆，亦可保持相对稳定。Forlenza[6,7]等的研究亦表明，可能与颞叶内侧功能障碍相关的遗忘型MCI患者存在双相性的结果，即可发展为AD，亦有部分患者随着病程的进展出现部分或全部的认知功能恢复。

病理生理学方面的研究发现，AD主要的病理表现为细胞外的淀粉样斑块、细胞内神经元纤维缠结及神经元丢失[8,9]。神经元丢失比神经元纤维缠结在鉴别正常衰老与早期AD方面更具有价值。Kordower等[10]通过对比10例MCI与11例AD患者内嗅区皮质的神经元发现，内嗅区皮质神经元丢失与萎缩与描述记忆、延迟回忆显著相关，但并未发现AD患者内嗅区皮质神经元数目与体积的进一步下降。近期研究提示，定量MRI测定海马灰质容积可能有助于鉴别MCI和AD[11]。

结合临床及遗传、生物化学及神经影像等生物信息考虑AD相关的病理生理机制，有助于提高MCI诊断的准确率。最令人振奋的是，研究发现脑脊液中淀粉样蛋白（amyloid β-protein-42，Aβ-42）、总tau蛋白及磷酸化tau蛋白的浓度与早期痴呆可能相关[12-15]。而载脂蛋白E-ε4载体的状态及位点的增加可能是早发AD的危险因素[16]。已有大量的神经结构影像评定颞叶内侧及海马等结构体积的改变及其在MCI及AD诊断中的价值研究[17,18]，并有弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）[19]、磁共振波谱分析[20,21]、氟葡萄糖脱氢酶PET[22]、放射性核素标记的Aβ-42及tau蛋白的分子成像等技术应用于AD患者及痴呆前状态的研究[23]。同时，临床神经心理筛查如画钟试验、简易精神状态检查表（minimum mental state examination，MMSE）及韦氏成人记忆量表或临床记忆量表等亦被广泛应用于MCI及AD的研究。

2　形态测定的MRI

形态测量的MRI技术是一项无需注射造影剂，安全可行的方法，可用来帮助提高痴呆诊断的准确率并监控痴呆的进展过程。大脑形态测量学的最终目的是提取出影像的生物标记物信息，以区别正常与疾病之间的结构改变特征。但基于影像的生物标记物会因使用的分析方法不同而不同。最常用的监测脑内形态改变的技术有选择兴趣区（region-of-interest，ROI）的分析测量技术、VBM[24]。内侧颞叶是早期痴呆诊断的主要ROI，被证实是AD患者脑区发生病理改变的核心区域，可先于临床痴呆症状好多年出现改变[25]。纵向研究亦表明颞叶内侧区尤其是海马结构的萎缩是痴呆前状态进展为痴呆的强有力的独立预测因素[17]。Jack 等[26]通过对126例正常老年人的影像分析发现正常海马容积随年龄增长而下降。Ries等[17]研究则发现海马容积与年龄改变无统计学相关性。关于MRI预测痴呆转变的综述亦未发现一致的结论[25,27]。这表明关于AD早期诊断的MRI形态学测量不应仅仅局限于颞叶内侧，还应测量脑内其他的区域。

Busatto等[24]及Testa等[27]研究发现核磁影像使用的分析方法亦影响分析的结果。基于ROI及视觉评估技术的主要缺陷就是需要先决定评估哪个脑区。而且，基于ROI的评估方法，表明异常灰质体积的区域可能占据ROI的一大部分，或者跨越不同的ROI，所以无形中影响了潜在的形态学分析的统计学效度。由于这些限制，VBM就成为了较ROI更为有利的选择。

3　VBM

VBM方法是借助SPM软件平台的一种图像后处理技术，由以下几部分组成：①空间标化：将所有的MRI数据转化成一致的立体空间，然后校正个体的脑空间差异。②基于体素的强度不同将脑组织分割为脑灰质（GM）、脑白质（WM）和脑脊液（CSF）。③影像平滑以增加统计分析及结果的有效性。④基于体素-体素的基础比较ROI的成分结构组成，产生统计图谱，可提供存在体积差异的空间位置和具有统计学差异的统计值[28,29]。概括言之，VBM来源于高分辨的T1加权成像MRI数据，为了对主体间进行体素-体素的比较，在全脑范围内设置一个可参考的空间，并经过后期处理而得到影像生物标记物。因此，与ROI方法相比，VBM不局限于先前所选定的ROI，而是通过定量分析全脑体素脑灰质密度或体积的变化来评价脑结构组织形态学上的差异。而且，VBM是一项完全自动的而非独立的影像分析方法，因此，可提供高度可重复性的结果，且不受操作者的约束[24]。例如，一项区分AD与正常对照组及确定AD患者中海马萎缩的研究表明，VBM比基于ROI的ROI容积分析法更为准确[27]。且VBM已被证实对于很多以结构改变为特征的疾病及正常结构发育等研究是一个有用的探索工具，用其评估颞叶内侧萎缩尤其是海马萎缩是AD诊断较为敏感的指标。

4　VBM与CI

使用VBM研究AD患者灰质容积的研究表明，AD患者灰质萎缩的区域主要集中在双侧颞叶内侧，包括海马、杏仁核、内嗅皮质及后扣带回等部位，随着疾病的进展可扩展到前额及顶叶等部位[9,17,30]。且Schroeter等[21]关于使用VBM分析静止性MCI患者与进展型MCI患者的基线神经影像数据分析，发现2组在顶叶皮质下及楔前叶灰质体积差异有统计学意义。多项使用VBM计算白质体积的研究同样发现AD患者与正常组存在差异[31-38]。但是，由于样本量偏小或主体的多样性，及各研究间方法学上的差异，导致结果的不一致。例如，Honea等[39]及Serra等[40]研究发现，AD患者白质体积的降低仅出现在颞叶内侧区，而其他研究则发现超出颞叶内侧结构的广泛的白质体积的异常[29,30,37]。Burgmans等[41]的一项重要研究发现，记忆功能下降主要与海马旁回后部相关，而非海马旁回及內嗅皮质等部位，且AD患者的顺行性遗忘与海马旁回结构的改变相关。同时，亦有研究表明，内嗅皮质灰质体积的下降是AD患者最初期的神经病理学改变，先于海马旁回的改变出现。近期的一项Meta分析发现，AD患者白质体积的下降主要集中于两个区域：左侧半球（左侧海马旁回至左颞叶内侧区白质）和右侧半球（右颞叶白质到海马旁回及胼胝体后部白质），但均未发现白质体积增加[42]。一项使用ES-SDM软件对AD患者与正常对照组脑灰质改变VBM统计进行的Meta分析发现，目前关于VBM分析AD患者与正常对照组脑灰质体积的改变主要集中于边缘系统，即左侧海马及左扣带回[43]。另外，右梭状回及右额前回及内侧轨道等部位存在灰质体积的增加。目前一致认为，在休息状态下，扣带回后部和外侧颞叶，内侧前额叶皮质及顶下小叶作为重要的脑区形成一个功能相关网络，即“默认网络模型”，主要与情景记忆相关。几项研究通过功能MRI检查发现AD与正常人相比存在默认网络模型功能的障碍，且这种模型可被结构的链接与功能的联合所检测到。然而目前的研究结果却存在不一致的地方，考虑主要与VBM分析AD的灰质体积的研究越来越多，且研究使用的Meta分析的方法不一致有关。因此，颞叶内侧、海马旁回等边缘系统的萎缩可能为早期AD的诊断提供一定的帮助，但在颞叶癫痫、精神疾病等神经系统疾病也可出现类似部位的萎缩，故不能作为AD的特异性诊断依据。Sicong等[42]设计了一种新颖的虚拟超市，将58位痴呆患者及23位正常对照者通过首次观看一系列穿过虚拟超市的视频，要求参与者定位首发位置，以判断被试者的持续定向能力，并结合VBM技术对压后皮质进行定量分析，结果发现，与额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）患者相比，AD患者存在明显的空间定位能力的损害，空间定向障碍可被临床上用来区分FTD与AD的显著特征，且压后皮质的完整性可作为空间定向能力的生物标志物，因此利用VBM技术对皮质的体积进行定量分析发现，非对称性额、颞叶萎缩而海马受累相对较轻有助于FTD及AD的鉴别。Zhong等[44]基于VBM技术研究发现路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）患者与正常对照组相比，右外侧颞叶及岛叶皮质和左豆状核及左岛叶皮质的灰质体积明显减少，正中颞叶相对保留完好，对于AD与路易体痴呆患者的鉴别诊断具有一定的价值。Colloby等[45]对39例正常人、41例DLB及48例AD患者进行MRI和临床认知评定，使用SPM8软件对以小脑作为子体素进行VBM技术分析，并以一般线性模型进行统计学分析发现，AD患者的白质损害局限于双侧小脑中脚，DLB患者则表现为不同的小脑区域灰质的减少，可能对于DLB的病理发生机制有一定意义。Liu等[46]通过对34例皮质下缺血性血管性痴呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者和35例健康对照者的皮质厚度和表面区域及深部灰质体积进行VBM分析发现，SIVD的外侧和内侧颞叶及眶额叶皮质的灰质体积减少，且大脑前侧面区域、颞叶内侧区、前后扣带回和前额叶区存在更多的小的结构差异，在海马、杏仁核、伏隔核及其他核团等深部核团存在灰质体积减少。张全全等[47]通过建立双侧颈总动脉狭窄脑白质损伤模型结合高场强核磁技术定量分析白质的完整性，发现白质损伤与工作记忆损害明显相关，总之，SIVD在海马及与之相关的流出区域以及与胆碱能神经通路相关的皮质存在结构异常。综上所述，VBM技术已广泛应用于CI相关疾病的脑结构异常的研究。

5　总结与展望

神经影像技术的发展，尤其是基于神经影像数据的统计学软件的发展，为脑结构与脑功能的研究做出了巨大的贡献。随着当今世界对AD问题的日益关注，研究AD导致的脑解剖结构和功能的异常越来越具有重要意义。如能在痴呆前阶段即发现与痴呆相关的神经影像的生物标志物，对于痴呆的干预及预防更是意义非凡。基于结构影像学发展的VBM是借助SPM软件平台的一种图像后处理技术，通过定量分析全脑体素脑灰质密度或体积的变化能够客观、敏感地评价脑结构组织形态学上的差异，具有很好的重复性。自2000年Ashbuner等正式提出后，VBM已广泛应用于精神分裂症、AD等神经疾病。但VBM技术本身仍存在一定的局限性，其受变异的影响很大，样本中个体之间的变异和预处理步骤中的错误会降低组间差异的灵敏性；分割误差也可发生在有位移的组织中，高水平的平滑会提高VBM检测灰质差异的能力，但多余的平滑会降低其准确定位变化的能力。

目前VBM用于AD的研究存在结果不一致的情况，究其原因可能有以下几种情况：第一，方法学上存在一定的缺陷，首先是结果的准确性，因很多结果是基于坐标定位分析而非原始的大脑统计图谱，因此会导致结果有一定的偏差。第二，VBM本身存在方法学差异，例如，不同的预处理协议（传统的或优化的）；平滑的核心程序；分割过程中，由于脑实质及脑脊液交界区体素量差别很大而容易产生伪影；即使是小的亚组的分析统计学阈值设定的方法等都不能被完全排除在外。第三，有些研究选择灰质密度，有些研究则选择灰质体积，其中灰质密度是由所选灰质的容积除以整个脑灰质容积的百分比所得到的，因此会导致得到与VBM计算灰质脑容积所不同的定位差别，从而引起最终结果的偏倚。

目前，基于VBM分析AD患者脑内灰质体积的降低与正常人相比，主要集中于功能相关的脑默认网络区域，即额叶、边缘系统、颞叶等部位，主要与情景记忆及注意加工等记忆相关。同时证明AD是一个不仅仅限于皮质受累的神经退行性疾病，灰白质的损害导致皮质-皮质或皮质-皮质下结构的默认网络的损害，最终导致AD发生，并出现认知功能损害，可能对从结构方面阐述AD的病理生理学机制具有一定的意义。但大脑形态测量学的最终目的是提取出能够区别正常与疾病之间结构改变的影像生物标志物，或能发现具有预测MCI向AD转化价值的影像学结构改变。因此，根据影像的形态测量学结合利于早期识别AD的神经心理学评估及生物学及分子生物学标记物对MCI患者进行纵向长轴的研究十分有意义，以预测MCI向AD的转化为目标进行神经影像生物标记物的研究更有价值。但联合以上两种或三种以上的临床评价的价值也尚需进一步研究，亦具有十分艰难的研究路程。

[1]Alzheimer’s Association National Plan Milestone Workgroup,Fargo KN,Aisen P,et al.2014 Report on the Milestones for the US National Plan to Address Alzheimer's Disease[J].Alzheimers Dement,2014,10: S430-S452.

[2]Bondi MW,Smith GE.Mild cognitive impairment:a concept and diagnostic entity in need of input from neuropsychology[J].J Int Neuropsychol Soc,2014,20:129-134.

[3]Huang Y,Mahley RW.Apolipoprotein E:structure and function in lipid metabolism,neurobiology,and Alzheimer's diseases[J].Neurobiol Dis, 2014,72:3-12.

[4]Mitchell AJ,Shiri-Feshki M.Temporal trends in the long term risk of progression of mild cognitive impairment:a pooled analysis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2008,79:1386-1391.

[5]Tovar-Moll F,de Oliveira-Souza R,Bramati IE,et al.White matter tract damage in the behavioral variant of frontotemporal and corticobasal dementia syndromes[J].PLoS One,2014,9:1026-1056.

[6]Forlenza OV,Chiu E.Mild cognitive impairment:a concept ready to move on?[J].Curr Opin Psychiatry,2008,21:529-532.

[7]Forlenza OV,Diniz BS,Nunes PV,et al.Diagnostic transitions in mild cognitive impairment subtypes[J].Int Psychogeriatr,2009,21:1088-1095.

[8]Ferreira LK,Diniz BS,Forlenza OV,et al.Neurostructural predictors of Alzheimer's disease:a meta-analysis of VBM studies[J].Neurobiol Aging, 2011,32:1733-1741.

[9]Whitwell JL,Przybelski SA,Weigand SD,et al.3D maps from multiple MRI illustrate changing atrophy patterns as subjects progress from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease[J].Brain,2007,130:1777-1786.

[10]Kordower JH,Chu Y,Stebbins GT,et al.Loss and atrophy layer II Entrorhinal cortex neurons in elderly people with mild cognitive impairment[J]. Ann Neurol,2001,49:202-213.

[11]Cui Y,Wen W,Darren M,et al.Automated detection of amnestic mild cognitive impairment in community-dwelling elderly adults:A combined spatial atrophy and white matter alteration approach[J].Neuroimage,2012, 59:1209-1217.

[12]Kurz A,Riemenschneider M,Drzezga A,et al.The role of biological markers in the early and differential diagnosis of Alzheimer's disease[J].J Neural Transm,2002,62:127-133.

[13]Hulstaert F,Blennow K,Ivanoiu A,et al.Improved discrimination of AD patients using beta-amyloid(1-42)and tau levels in CSF[J].Neurology, 1999,52:1555-1562.

[14]Buerger K,Teipel SJ,Zinkowski R,et al.CSF tau protein phosphorylated at threonine 231 correlates with cognitive in MCI subjects[J]. Neurology,2002,59:627-629.

[15]Diniz BS,Pinto Junior JA,Forlenza OV.Do CSF total tau,phosphorylated tau,and beta-amyloid 42 help to predict progression of mild cognitive impairment to Alzheimer's disease?A systematic review and meta-analysis of the literature[J].World J Biol Psychiatry,2008,9:172-182. [16]Mahley RW,Weisgraber KH,Huang Y.Apolipoprotein E4:a causative factor and therapeutic target in neuropathology,including Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,2006,103:5644-5651.

[17]Ries ML,Carlsson CM,Rowley HA,et al.Magnetic resonance imaging charac-terization of brain structure and function in mild cognitive impairment:a review[J].J Am Geriatr Soc,2008,56:920-934.

[18]Risacher SL,Saykin AJ,West JD,et al.Base-line MRI predictors of conversion from MCI to probableADin the ADNI cohort[J].Curr Alzheimer Res,2009,6:347-361.

[19]Scahill RI,Schott JM,Stevens JM,et al.Mapping the evolution of regional atrophy in Alzheimer's disease:unbi-ased analysis of fluid-registered serial MRI[J].Proc Natl Acad Sci USA,2002,99:4703-4707.

[20]Schroeter ML,Raczka K,Neumann J,et al.Neural networks in frontotemporal dementia--a meta-analysis[J].Neurobiol Aging,2008,29: 418-426.

[21]Schroeter ML,Stein T,Maslowski N,et al.Neural corre-lates of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment:a systematic and quantitative meta-analysis involving 1351 patients[J].Neuroimage,2009,47: 1196-1206.

[22]Small GW,Kepe V,Ercoli LM,et al.PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment[J].N Engl J Med,2006,355:2652-2663.

[23]Grady CL,Furey ML,Pietrini P,et al.Altered brain functional connectivity and impaired short-term memory in Alzheimer's disease[J].Brain, 2001,124:739-756.

[24]Busatto GF,Diniz BS,Zanetti MV.Voxel-based morphometry in Alzheimer's disease[J].Expert Rev Neurother,2008,8:1691-1702.

[25]Chetelat G,Baron JC.Early diagnosis of Alzheimer's disease:contribution of structural neuroimaging[J].Neuroimage,2003,18:525-541.

[26]Jack Jr CR,Shiung MM,Gunter JL,et al.Comparison of different MRI brain atrophy rate measures with clinical disease progression in AD[J]. Neurology,2004,62:591-600.

[27]Testa C,Laakso MP,Sabattoli F,et al.A comparison between the accuracyofVoxel-basedmorphometryandhippocampalvolumetryin Alzheimer's disease[J].J Magn Reson Imaging,2004,19:274-282.

[28]Ashburner J,Friston KJ.Voxel-based morphometry-the methods[J]. Neuroimage,2008,40:1429-1435.

[29]Ashburner J.Computational anatomy with the SPM software[J].Magn Reson Image,2009,27:1163-1174.

[30]Karas G,Sluimer J,Goekoop R,et al.Amnestic mild cognitive impairment:structuralMRimaging findings predictive of conversion to Alzheimer disease[J].AJNR Am J Neuroradiol,2008,29:944-949.

[31]Baxter LC,Sparks DL,Johnson SC,et al.Relationship of cognitive measures and gray and white matter in Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis,2006,9:253-260.

[32]Balthazar ML,Yasuda CL,Pereira FR,et al.Differences in grey and white matter atrophy in amnestic mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease[J].Eur J Neurol,2009,16:468-474.

[33]Whitwell JL,Shiung MM,Pereira FR,et al.MRI patterns of atrophy associated with progression to AD in amnestic mild cognitive impairment[J]. Neurology,2008,70:512-520.

[34]Kim S,Youn YC,Hsiung GY,et al.Voxel-based morphometric study of brain volume changes in patients with Alzheimer's disease assessed according to the Clinical Dementia Rating score[J].J Clin Neurosci,2011,18: 916-921.

[35]Li S,Pu F,Shi F,et al.Regional white matter decreases in Alzheimer's disease using optimized voxel-based morphometry[J].Acta Radiol,2008, 49:84-90.

[36]Takahashi R,Odera K.An overview of current research of the effect of foods on aging and stress[J].Yakugaku Zasshi,2015,135:33-40.

[37]Canu E,Frisoni GB,Agosta F,et al.Early and late onset Alzheimer's disease patients have distinct patterns of white matter damage[J].Neurobiol Aging,2012,33:1023-1033.

[38]Guo X,Wang Z,Li K,et al.Voxel-based assessment of gray and white matter volumes in Alzheimer's disease[J].Neurosci Lett,2010,468: 146-150.

[39]Honea RA,Thomas GP,Harsha A,et al.Cardiorespiratory fitness and preserved medial temporal lobe volume in Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Disord,2009,23:188-197.

[40]Serra L,Cercignani M,Lenzi D,et al.Grey and white matter changes at different stages of Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dis,2010,19: 147-159.

[41]Burgmans S,van Boxtel MP,van den Berg KE,et al.The posterior parahippocampal gyrus is preferentially affected in age-related memory decline[J].Neurobiol Aging,2011,32:1572-1578.

[42]Sicong T,Stephanie W,Hodges JR,et al.Lost in spatial translation e A novel tool to objectively assess spatial disorientation in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia[J].Cortex,2015,67:83-94.

[43]Li J,Pan P,Huang R,et al.A meta-analysis of voxel-based morphometry studies of white matter volume alterations in Alzheimer's disease[J]. Neurosci Biobehav Rev,2012,36:757-763.

[44]Zhong J,Pan P,Dai Z,et al.Voxelwise meta-analysis of gray matter abnormalities in dementia with Lewy bodies[J].Eur J Radiol,2014,83: 1870-1874.

[45]Colloby SJ,O'Brien JT,Taylor JP.Patterns of cerebellar volume loss in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease:A VBM-DARTEL study[J].Psychiatry Res,2014,223:187-191.

[46]Liu C,Li C,Gui L,et al.The pattern of brain gray matter impairments in patients with subcortical vascular dementia[J].J Neurol Sci,2014,341: 110-118.

[47]张全全,谢敏杰,王伟,等.小鼠双侧颈总动脉狭窄脑白质损伤模型的建立[J].神经损伤与功能重建,2014,6:458-460.

（本文编辑：王晶）

R741;R741.04

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.017

1.首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心

北京100050

2.长江航运总医院·武汉脑科医院神经内科

武汉453100

北京市自然科学基金项目，北京市教育委员会科技发展计划重点项目

（No.KM20131002 5019）

2015-07-01

张玉梅

381984693@qq. com