代谢综合征方治疗代谢综合征的机制研究

张运来 冯伟勋 甘国兴 王佳佳

代谢综合征方治疗代谢综合征的机制研究

张运来 冯伟勋 甘国兴 王佳佳

目的探讨代谢综合征方治疗代谢综合征的作用机制。方法84只SD雄性大鼠，体重120～150 g，按体质量随机分为正常组，模型组，改善饮食组，代谢综合征方高、中、低剂量组，对照组，共7组，每组12只大鼠。正常组给予普通饲料，其余各组采用饮食诱导法造模。造模成功后，代谢综合征方高、中、低剂量组，对照组组分别予相应药物灌胃治疗，1次/日，连续5周;其它组给予等量的生理盐水。实验结束后，检测大鼠体质量、血压、血脂、血糖，血清脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6含量。结果与模型组比较，代谢综合征方高、中、低剂量组大鼠体质量明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05);代谢综合征方高、中、低剂量组大鼠收缩压降低，差异具有统计学意义(P＜0.01);代谢综合征方低剂量组大鼠舒张压降低，差异有统计学意义(P＜0.05);代谢综合征方高、中剂量组大鼠血清TC、TG、LDL-C降低、HDL-C升高，差异有统计学意义(P＜0.05);代谢综合征方高剂量组大鼠空腹血糖降低，差异有统计学意义(P＜0.05);代谢综合征方高剂量组大鼠血清脂联素升高，瘦素、TNF-α、IL-6均降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论代谢综合征方能够有效调节血脂、血糖、血压，减少体质量;降低血清瘦素、TNF-α、IL-6含量，提高血清脂联素，可能是其作用机制之一。

代谢综合征;代谢综合征方;作用机制

代谢综合征(Metabolic Syndrome，简称 MS)是以向心性肥胖、糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、高血压等为主要临床特点的一组多项代谢紊乱集合的综合征。目前西医对其病因病机尚未完全阐明，治疗上缺乏针对性，疗效欠佳。中医学中虽然没有代谢综合征的病名及论述，但其很多证候却可见于中医学“消渴”、“肥胖”、“眩晕”、“胸痹”等疾病中，临床上辨证论治，取得一定的疗效［1-6］。国医大师郭子光教授在治疗代谢综合征方面积累了丰富的经验，吾师冯伟勋教授师从郭子光教授，在总结郭老学术思想的基础上结合临床经验，提出“补脾-温肾-清泻-脾肾双补”的代谢综合征序贯疗法，制定了代谢综合征方［7-8］。临床上应用代谢综合征方治疗代谢综合征取得了较为满意的效果，但其作用机制尚未明确。本研究以饮食诱导法建立代谢综合征大鼠模型，给予代谢综合征方干预5周，从调节体重、血压、血脂、血糖方面评价其药效，从调节脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6角度探讨其可能的作用机制。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物与饲料

SD雄性大鼠84只，SPF级，体质量120～150 g(购于斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号: SCXK(湘)2013-0004)。高脂、高盐、高糖、高蛋白饲料由食用化猪油20%、白砂糖10%、脱脂牛奶粉10%、胆固醇2%(科宝生物工程有限公司)、猪胆盐0.5%(国药集团化学试剂有限公司)、食用盐5%，普通饲料52.5%加工而成(由天勤实验动物有限公司代加工)。

1.1.2 仪器与试剂

YP601N型电子天平(上海精密科学仪器有限公司)，CODA8型动物多通道无创血压测定仪(赞德医疗器械有限公司)，7600型全自动生化分析仪(日立)，TDZ5-WS型台式低速离心机(湘智离心机仪器有限公司);TG、TC、HDL-C、LDL-C、血糖测定试剂盒(奥林巴斯诊断产品有限公司);脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6测定试剂盒(邦奕生物科技有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 造模及分组

大鼠适应性饲养1周后按体质量随机分出正常组12只，其余72只按文献方法采用饮食诱导法建立大鼠代谢综合征模型［9］。造模成功后按体质量随机分为模型组，改善饮食组，代谢综合征方高、中、低剂量组，对照组，每组12只。

1.2.2 给药

造模成功后开始灌胃给药，1次/日，连续35 d。给药剂量参照《人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值表》按人鼠体表面积换算确定。代谢综合征方给药时间及剂量:补脾方给药时间为10d，高剂量相当于生药30.0 g·kg-1·d-1，中剂量为15.0 g ·kg-1·d-1，低剂量为7.5 g·kg-1·d-1;温肾方给药时间10 d，高剂量相当于生药19.00 g·kg-1· d-1，中剂量为9.50 g·kg-1·d-1，低剂量为4.75 g ·kg-1·d-1;清泻方给药时间5 d，高剂量相当于生药24.8 g·kg-1·d-1，中剂量为12.4 g·kg-1· d-1，低剂量为6.2 g·kg-1·d-1;脾肾双补方给药时间10 d，高剂量相当于生药40.8 g·kg-1·d-1，中剂量为20.4 g·kg-1·d-1，低剂量为10.2 g·kg-1·d-1。阳性组:辛伐他汀2mg·kg-1·d-1，苯磺酸氨氯地平分散片0.5mg·kg-1·d-1，盐酸二甲双胍片50mg·kg-1·d-1。用前将药物放入研钵内碾碎成粉末，加入50℃蒸馏水中，溶解成等量悬浊液灌胃。正常组、模型组、改善饮食组给予等量的生理盐水。

1.2.3 指标检测

实验期间记录各组大鼠的体质量、精神状态、毛发光亮度、饮水量、尿量等一般性指标。

1.2.3.1 血压

实验结束后，采用动物多通道无创血压测定仪进行尾动脉无创容积血压测定3次，取其平均值。

1.2.3.2 血脂及血糖

实验结束后，10%水合氯醛(0.3mL/100g体重)腹腔注射麻醉后，腹主动脉取血，离心后取血清，采用日立全自动生化分析仪测定血脂、血糖。

1.2.3.3 脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6

取血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA法)按试剂盒说明检测血清脂联素、瘦素、TNF-α及IL-6含量。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般性指标观察

正常组大鼠饮水进食正常，大小便正常，毛色、活动正常;模型组大鼠较正常组饮水多、小便多，大便正常，进食正常，毛色、活动正常;阳性组大鼠与模型组比较饮水少、小便量少，大便正常，进食正常，毛色、活动度正常;改善饮食组小便较模型组少，其余同模型组;代谢综合征方高、中、低剂量组饮水量、小便量较模型组少，大便正常，进食正常，毛色、活动度正常。

2.2 各组大鼠体质量比较

实验前各组大鼠体质量比较差异无统计学意义(P＞0.05);造模8周后，模型组与正常组比较，体重明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.01);实验结束时，代谢综合征方低剂量组、改善饮食组、阳性组大鼠体重明显低于模型组(P＜0.05)，代谢综合征方高、中剂量组大鼠体重显著低于模型组，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 各组大鼠体重比较 (n=10，±s，g)

表1 各组大鼠体重比较 (n=10，±s，g)

注:与模型组比较:1)P＜0.05;2)P＜0.01

组别 实验前 造模8周 实验结束正常组 152.3±8.4 246.3±16.02)338.5±27.12)模型组 153.7±9.1 309.8±18.4 409.1±25.1高剂量组 150.6±9.4 307.3±20.3 342.0±24.62)中剂量组 153.2±10.8 309.6±21.4 366.6±22.22)低剂量组 151.6±9.5 304.1±21.7 379.1±35.61)改善饮食组 150.2±10.2 310.7±13.8 374.2±17.71)阳性组 150.7±7.9 313.0±20.1 385.6±17.81)

2.3 各组大鼠血压比较

与模型组比较，代谢综合征方高、中、低剂量组、阳性组、改善饮食组大鼠收缩压降低，差异有统计学意义(P＜0.01);低剂量组舒张压降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。与改善饮食组比较，代谢综合征高、中、低剂量组、阳性组收缩压明显降低，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 实验结束时大鼠血压情况 (n=10，±s，mmHg)

表2 实验结束时大鼠血压情况 (n=10，±s，mmHg)

注:与模型组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01。与改善饮食组比较:3)P＜0.01

组别 收缩压 舒张压正常组 102±62)75±52)83±7模型组 133±6 88±5高剂量组 110±42)3)85±6中剂量组 113±52)3)80±7低剂量组 115±62)3)78±61)改善饮食组 122±52)85±5阳性组 114±52)3)

2.4 各组大鼠血脂、空腹血糖比较

与模型组比较，代谢综合征方高、中剂量组TC、TG、LDL-C降低、HDL-C升高，差异有统计学意义(P＜0.05);低剂量组TC降低、HDL-C升高，差别有统计学意义(P＜0.05);高剂量组FPG水平降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

2.5 各组大鼠脂联素、瘦素、IL-6、TNF-α比较

与模型组比较，代谢综合征方高剂量组大鼠脂联素升高，瘦素、TNF-α、IL-6均降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表3 各组大鼠血脂、血糖比较 (n=10，±s，mmol/L)

表3 各组大鼠血脂、血糖比较 (n=10，±s，mmol/L)

注:与模型组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与改善饮食组比较:3)P＜0.05;与阳性组比较:4)P＜0.05

组别TC TG LDL-C HDL-C FPG正常组 1.75±0.302)0.75±0.122)0.78±0.152)0.54±0.082)5.13±0.782)模型组 2.43±0.31 1.02±0.13 1.24±0.20 0.35±0.06 6.65±0.53高剂量组 1.85±0.252)0.84±0.131)0.96±0.231)0.48±0.082)5.64±0.551)中剂量组 1.94±0.252)0.86±0.091)0.95±0.141)0.45±0.091)5.91±0.65低剂量组 2.15±0.261)0.92±0.14 1.06±0.16 0.42±0.071)6.24±0.604)改善饮食组 2.10±0.281)0.96±0.10 1.10±0.18 0.42±0.051)6.25±0.70阳性组 1.79±0.322)0.85±0.121)0.88±0.212)0.46±0.081)5.37±0.712)3)

表4 各组大鼠脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6情况 (n=10，±s，ng/L)

表4 各组大鼠脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6情况 (n=10，±s，ng/L)

注:与模型组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01;与改善饮食组比较:3)P＜0.05

组别 脂联素 瘦素 TNF-αIL-6正常组 23.14±3.392)0.74±0.262)28.05±10.662)13.39±5.102)模型组 11.22±2.31 1.21±0.27 46.02±7.18 22.36±4.65高剂量组 16.09±3.051)0.78±0.281)34.07±9.111)3)15.17±5.001)中剂量组 14.58±2.88 0.82±0.311)43.04±6.27 17.03±4.78低剂量组 12.67±3.46 0.90±0.231)40.21±7.33 17.50±5.28改善饮食组 13.64±3.99 1.09±0.22 45.63±7.85 19.31±3.57阳性组 16.07±2.861)0.83±0.231)34.77±8.061)3)16.55±5.25

3 讨论

国医大师郭子光教授对MS的中医治疗积累了丰富的经验，导师冯伟勋教授师从国医大师郭子光教授，在不断学习运用郭子光教授对代谢综合征的辨证论治思维的基础上，进一步总结出了“补脾-温肾-清泻-脾肾双补”的代谢综合征序贯疗法，在临床上取得了较为满意的效果。

3.1 代谢综合征方的立方依据

“补脾-温肾-清泻-脾肾双补”代谢综合征序贯疗法是导师冯伟勋教授基于国医大师郭子光教授论治代谢综合征临床诊治经验所总结出的用于指导代谢综合征中医临床治疗的一种思维方法。

国医大师郭子光教授经过长期临床观察，发现MS基本病机特点为虚实夹杂，本虚标实，以脾肾亏虚为发病之本，痰浊、瘀血内生为标。

脾胃居于中焦，脾主升胃主降，脾胃是升清降浊运动的枢纽。痰浊的生成虽因于脾肾，但二者相比较，则与脾的关系最为密切，《素问》有云“诸湿肿满，皆属于脾”。郭老认为补脾当是治疗代谢综合征的首要，注重恢复脾主升清的功能，同时强调以后天补先天，肾中先天精气需要依靠脾化生之后天水谷精微的滋养才能保持充盛。故以归脾汤加减，补脾益气;等脾胃健旺，阳气化生有源，继予温肾，痰浊、瘀血本为阴邪，无阳则无以化。医圣张仲景有言“病痰饮者，当以温药和之”，红日当空，则雾霾自散，真阳充足则痰浊瘀血自消。故以金匮肾气丸加减，温肾助阳;脾为后天之本，肾为先天之本，先后天之本得固，正气充足，再行攻伐，然注意中病即止，因MS为慢性虚损性疾病，虽有标实，亦不可过于攻伐，故短期使用三黄白虎汤加减，清热化瘀泻浊［10-19］。清泄之后，痰浊瘀血一去，正气亦衰，故以归脾汤和金匮肾气丸合方加减，脾肾双补法以善其后。整个序贯疗法，标本兼治，补泻兼施;每一个治疗阶段，环环相扣，又主次分明、重点突出、药力专宏，故取得较为满意的效果。

3.2 代谢综合征方药组成

补脾方以归脾汤为基础方加减。方药组成:党参25 g、黄芪30 g、茯苓12 g、大枣10 g、白术12 g、木香10 g、熟地黄12 g、远志6 g、黄精12 g、龙眼肉15 g、炙甘草6 g。方中以党参、黄芪、白术、茯苓补脾益气以升清为君;臣以大枣、熟地黄、远志、黄精、龙眼肉以资化源;佐以木香，辛香而散，理气醒脾，健运中焦以泻浊;以炙甘草为使，调和诸药兼能补脾益气。全方具有健脾益气、升清降浊之功效，使脾旺则升降有序、阳气化生有源、后天之本得固。

温肾方以金匮肾气丸为基础方加减。方药组成:熟地黄12 g、山萸肉12 g、淮山15 g、制附子10 g、肉桂10 g、茯苓12 g、泽泻12 g、丹皮12 g。方中制附子大辛大热为温阳诸药之首，肉桂辛甘而温，乃温通阳气要药，二者共同为君，补肾阳之虚，复气化之职。肾为水火之脏，内寓元阴元阳，阴阳互根互用，若单补阳而不顾阴，则阳无以附，无从发挥温化之能，故用熟地、山药、山茱萸补肾滋阴为臣药，君臣相伍补肾助阳，不仅可借阴中求阳而增补阳之力，而且阳药得阴药之柔润则温而不燥，二者相得益彰;佐以泽泻、茯苓利水渗湿以泻浊，牡丹皮苦辛而擅入血分，可调血分之滞。整方温阳之品药少量轻而滋阴之品药多量重，微微生火，鼓舞肾气。全方具有温补肾阳、化气泄浊之功效，使肾阳得温、气化复常。

清泄方以三黄白虎汤为基础方加减。方药组成:山栀10 g、黄芩12 g、生石膏30 g、知母12 g、黄连6 g、大黄12 g、铁皮石斛6 g、生甘草6 g、粳米30 g。方中大黄、黄芩、黄柏共为君药，具有清热燥湿、化瘀泻浊之功效;臣以生石膏、山栀、知母，以助清热;佐以石斛、粳米顾护胃气，以防大寒伤中;甘草为使，调和诸药。全方具有清热化瘀泻浊之效。

脾肾双补方以归脾汤合金匮肾气丸为基础方加减。方药组成:党参25 g、黄芪30 g、茯苓12 g、淮山15 g、木香10 g、黄精12 g、龙眼肉12 g、白术12 g、熟地黄12 g、泽泻12 g、丹皮6 g、肉桂12 g、制附子10 g、远志6 g、山萸肉12 g、炙甘草6 g。方中党参、黄芪、茯苓、白术、炙甘草健脾益气，肉桂、制附子补肾助阳，淮山、黄精、龙眼肉、熟地黄、山萸肉、远志补脾肾之阴以资化源，木香、泽泻、丹皮以泻浊。全方补泻兼施、健脾益气、温肾助阳，先后天之本得固。

整个序贯疗法，补泻兼施，补正不留邪，祛邪不伤正，分而治之，在整体观念的基础上既强调治病必求于本，又重视标本同治。

代谢综合征方为中医药治疗代谢综合征提供了新的思路和方法。在取得临床疗效的同时，导师冯伟勋教授对中药治疗代谢综合征的机制研究也取得了一定的进展。本研究以饮食诱导法建立代谢综合征大鼠模型，观察其药效，并从调节脂联素、瘦素、TNF-α、IL-6角度探讨其可能的作用机制。研究结果提示，代谢综合征方能够有效减少模型大鼠体重，降低空腹血糖，调节血脂，防治代谢综合征;升高脂联素，降低瘦素TNF-α、IL-6水平可能是其防治代谢综合征的作用机制之一。其具体的作用环节还要进一步深入研究。

［1］韩 颖，何颂华.中药治疗代谢综合征的研究进展［J］.山东中医药大学学报，2014，38(6):601-604.

［2］蔡 玲.化湿解毒法治疗代谢综合征40例［J］.陕西中医，2012，33(8):990-991.

［3］任 昶，高永辉.化瘀降浊汤配合西药治疗痰瘀互阻型代谢综合征30例［J］.陕西中医，2008，29(4):452-453.

［4］宋桂叶，王利民.加味黄连温胆汤治疗代谢综合征疗效观察［J］.陕西中医，2011，32(8):972-973.

［5］梁俊秋.健脾益气解郁化痰法治疗轻型糖尿病［J］.山西中医，2013，29(2):62.

［6］王东建，洪庆祥，杨曼昕，等.保龄汤对老年代谢综合征胰岛素抵抗的影响［J］.河北中医，2012，34(12):1779-1781.

［7］冯伟勋，王佳佳，刘益臻，等.中医药治疗代谢综合征的研究概况［J］.新中医，2013，45(10):109-111.

［8］黄学宽.郭子光临床经验集［M］.北京:人民卫生出版社，2009:202

［9］李建生，赵 敏，余海滨，等.代谢综合征大鼠模型的建立与评价及増龄因素的影响［J］.中国老年学杂志，2005，25(12):1490-1492.

［10］马伯艳，张福利，宋 琳，等.化瘀温胆汤对代谢综合征大鼠胰岛素抵抗干预作用的实验研究［J］.中医药信息，2011，28(1):58-60.

［11］张福利，曹 昧，马伯艳，等.化瘀温胆汤对代谢综合征大鼠血脂、血压及脂肪细胞因子的干预作用［J］.中医药信息，2011，28(6):58-60.

［12］鞠翡翡，韩 涛.四妙勇安汤对代谢综合征模型大鼠胰岛素抵抗的影响［J］.山东中医杂志，2011，30(4):255-256.

［13］杜 莹，贾连群，杨关林，等.健脾降脂中药对脾失健运膏脂转输障碍大鼠肝脏胆固醇代谢相关基因表达的影响［J］.辽宁中医杂志，2014，41(8):1753-1755.

［14］王 丹，石 岩.中药复方“益糖康”对“脾虚证”代谢综合征大鼠血清炎症因子影响的实验研究［J］.免疫学杂志，2013，29(6):549-552.

［15］杜亚明，黄江荣，李祥华，等.加味苓桂术甘汤对代谢综合征大鼠体质量、血压和脂代谢的影响［J］.中药药理与临床，2013，29(1):111-113.

［16］刘仙菊，胡方林.金匮肾气丸对2型糖尿病模型大鼠脂肪代谢及胰岛素抵抗的影响［J］.中医药导报，2011，17(11):22-25.

［17］张捷平，秦崇涛，余文珍，等.金匮肾气丸对糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素受体表达的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2014，20(22):165-168.

［18］胡旭光，郭 姣，贝伟剑，等.复方贞术调脂胶囊对MS大鼠胰岛素抵抗及胰岛素信号PI-3K的影响［J］.中药新药与临床药理，2012，23(2):140-143.

［19］王志宏，吴智春.苍白二陈汤对代谢综合征模型大鼠脂肪组织NF-κB表达的影响［J］.山东中医杂志，2012，31(8):594-596.

R589

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.006

广东省中医药局科研项目(NO.20131089)

张运来 冯伟勋 甘国兴 王佳佳:清远市中医院 广东清远511500

冯伟勋