水产养殖业预防性抗生素的大量使用：一个日益严重的人与动物健康以及环境问题



水产养殖业预防性抗生素的大量使用：一个日益严重的人与动物健康以及环境问题

原作：Felipe C.Cabello

(DepartmentofMicrobiologyandImmunology,NewYorkMedicalCollege,Valhalla,NY10595,USA.)

翻译：张红林 何 力

(中国水产科学研究院长江水产研究所，武汉 430223)

水产养殖业的迅猛发展导致了一系列对环境和人类健康有害的行为的传播，这一点可以从业内普遍且无限制地使用预防性抗生素得到证实，特别是在一些普及养鱼的发展中国家，为防止鱼类遭受细菌感染形成了不健康的生产方式。多种抗生素的大量使用，包括一些医学上有益但不可降解的抗生素的使用，致使诸多抗生素遗留在水体中，对水环境形成长期的影响。这种滥用行为还导致水环境中耐药细菌的出现和鱼类病原菌耐药性增强，导致土壤细菌、动物病原菌和人体病原菌间的耐药基因转移，导致沉积物和水层细菌群落的改变。拌有抗生素的鱼饲料的大量使用增加了鱼产品中抗生素的残留，同样引发了水产业的安全问题。越来越多的证据表明，无限制地使用抗生素对鱼类、陆生动物和人类的健康以及环境都有害，因此，需要人类共同努力促使在水产养殖中理智地使用预防性抗生素。

1 介绍

集约化水产养殖在许多国家都是一个快速增长的产业。受渔业资源枯竭的影响和食品供给全球化的驱动，这种增长在未来还将更快更猛。过去的20年里全球集约化水产养殖产量已增长四倍，这一世人瞩目的发展成就实际上一直伴随着一些有损人类和动物健康的生产行为，包括把大量的兽药投放到环境中。例如，在河流、湖泊和海洋养殖的虾和鲑鱼中就有大量使用预防性抗生素的情况(Grave et al，1999；Le and Munekage，2004；Le et al，2005)，这种情况在其他动物饲养中也同样出现(Angulo and Griffin，2000；Witte，2000；Anderson et al，2003；Angulo et al，2004；Nandi et al，2004)。

大量使用抗生素导致环境细菌对抗生素的耐药性增强(Rhodes et al，2000a；Miranda and Zemelman，2002a，b；Petersen et al，2002；Alcaide et al，2005)，也导致鱼类病原菌对抗生素的耐药性增强(Davies et al，1999；Rhodes et al，2000a，b；Schmidt et al， 2000；2001a，b；Srum，2000；2006；L′Abee-Lund and Srum，2001)。鱼类病原菌产生耐药性削弱了抗生素预防使用的效果，进而导致陆生动物和人体细菌包括病原菌耐药性的增强(L′Abee-Lund and Srum，2001；Srum，2006)。

2 水产养殖业抗生素的使用

鱼类养殖，特别是养殖鲑鱼和鳟鱼，几乎所有操作都会引起应激反应。养殖操作会降低鱼类免疫系统清除细菌定植和感染的效果(Barton and Iwama，1991；Cabello，2003；Naylor and Burke，2005)，它使得增加使用预防性抗生素变得普遍。此外，饲养鱼类时在防疫方面存有缺陷，如增加鱼的种群密度、养殖场所在有限水域过于密集、不设置卫生隔离栏和未将鱼类养殖场所与被感染的动物隔离等情况，都会增加病害快速传染的可能性。因这种情况而增加使用预防性抗生素，实际上是卫生防疫措施上的错位(Grave et al，1996；Cabello，2003；Srum，2006)。还有将抗生素拌饲投喂，偶尔用于药浴和注射的情况。含有抗生素的未耗尽的食物、鱼的粪便会聚集到饲养箱底部的沉积物中，抗生素从食物和粪便中溢出后遍布沉积物，他们可以被水流冲到很远的地方。

一旦释放到环境中，这些抗生素将被野生鱼类和其他生物如甲壳动物摄取。一些剩余的抗生素将会保留在沉积物中，有选择地施加影响，改变周围的微生物群落组成并滋养耐药细菌(Kruse and Srum，1994；Hektoen et al，1995；Davison，1999；Miranda and Zemelman，2002a，b；Burrus and Waldor，2003；Balaban et al，2004；Beaber et al，2004；Hasting et al，2004；Kim et al，2004；Srum，2006)。

已有许多研究表明养殖场所周边环境中耐药细菌大量增加(Huys et al，2000；Schmidt et al，2000；2001a，b；Srum，2000；Miranda and Zemelman，2002a，b；Furushita et al，2005；Srum，2006)，这些细菌对新老抗生素都产生了非特性的抗性因子(Miranda et al，2003；Furushita et al，2005；Poirel et al，2005a，b；Roberts，2005；Saga et al，2005)。而水生细菌中产生的抗性因子能够被转移到陆生细菌，包括人类和动物的病原菌中(Kruse and Sorum，1994；Sandaa and Enger，1994；Rhodes et al，2000a，b；L′Abee-Lund and Srum，2001；Srum，2006)。水生细菌和陆生细菌之间耐药因子的交换源于耐药细菌在这两种环境中的运动，如大马哈鱼因发育需要，鱼体会在淡水和海洋之间洄游。通过水平基因转移机制，包括细菌间的结合和共轭转移，水生菌的抗性因子和陆生菌的抗性因子完成交换(Bushman，2002a，b；Agerso and Guardabassi，2005；Casas et al，2005)。在海水和海洋沉积物中病毒浓度较高的条件下，这种转移作用潜力巨大 (Fuhrman，1999；Bushman，2002a)。

在许多发展中国家的水产养殖区，高度污染的海水淡水、未经处理的污水以及工农业废水使细菌中抗性因子交换的可能性被放大，这些污染里含有动物和人体内常见的肠道菌群和病原菌，它们通常对抗生素耐药 (Miranda and Zemelman，2001；Cabello，2003；Srum，2006)。在那些水产养殖和农业交叉的区域里也是如此，比如使用肥料和其他农业残渣作为鱼饲料的做法就普遍存在(Petersen et al，2002)。

3 水产养殖是人类病原菌对抗生素耐药的根源之一

正如所料，水产养殖环境细菌和陆地环境细菌(包括动物和人体病原菌)之间的抗性基因交换近年已被证明(Srum，1998；Rhodes et al，2000a，b；Schmidt et al，2001a，b；Srum，2006)。例如，流行病学和分子的证据表明鱼类病原菌如气单胞菌属可以传输和共享人类大肠杆菌的抗性因子(Rhodes et al，2000a，b；Srum，2000；L′Abee-Lund and Srum，2001；Srum and L′Abée-Lund，2002；Srum，2006)。不亲和的IncU质粒含有对四环素的抗性因子，它由Tn1721编码，已经在鱼类病原杀鲑气单胞菌和在欧洲不同地理位置获得的人类病原菌嗜水气单胞菌、气单胞菌和大肠杆菌之间传播(Rhodes et al，2000a)。分子流行病学对杀鲑气单胞菌的相关研究表明，其质粒中含有人类病原菌中存在的1类整合子，能高频传输给大肠杆菌和沙门氏菌，是细菌对甲氧苄氨嘧啶，磺胺和灰略红链霉菌耐药和产生抗性霉素的原因(Srum and L′Abée-Lund，2002；Srum，2006)。水生的杀鲑气单胞菌和其他生境细菌包括欧文氏菌(植物病原菌)、霍乱弧菌、大肠杆菌等的质粒中还发现有抗磺胺因子Sull，从而表明遗传信息可以在所有陆生细菌和水生细菌之间转移(L′Abee-Lund and Srum，2001； Srum，2006)。

分子和流行病学证据还表明沙门氏菌中的S.typhimurium DT104菌，一种急危的并几次在欧洲和美国的人和动物中引起沙门氏菌暴发病的病原，其抗性因子可能来源于远东的水产养殖区域 (Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000；Angulo et al，2004)。S.typhimurium DT104的抗性因子由染色体中的一种可传输的遗传成分编码，该染色体内含有对氟苯尼考耐药的基因，而氟苯尼考是一种在远东广泛应用于水产养殖的抗生素(Briggs and Fratamico，1999；Angulo，2000)，这种氟苯尼考耐药因子floR最早在鱼类病原弧菌中检测到(Bolton et al，1999)。通常由沙门氏菌携带，遗传成分属于G类的四环素耐药因子也首次在鱼类病原鳗弧菌中检测到(Briggs and Fratamico，1999；Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000)。此外，细菌中所含抗性因子的传输成分的DNA序列与巴斯德菌质粒的DNA序列有部分高度相似，而巴斯德菌也是一种鱼类病原(Kim and Aoki，1993；Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000)。分子证据更有力地证明抗性因子是从水生细菌水平传输到人和畜类病原菌的(Angulo，2000；Angulo and Griffin，2000)。对S.typhimurium DT104传播的流行病学研究也表明，这种病原可能是随着几年前源自于秘鲁的带有纳沙门氏菌的鱼粉传播的(Clark et al，1973；Angulo，2000；Boyd et al，2001)。这一过程说明了耐药细菌潜在的转移作用源于抗性因子从水生环境到陆地环境的传播 (Clark et al，1973；Angulo and Griffin，2000)。

水环境中抗生素的存在会导致在组成微生物群的部分人类病原菌产生耐药性(Angulo，2000)。例如，1992年引发拉丁美洲霍乱疫情的霍乱病菌，由于接触大量使用抗生素的厄瓜多尔虾产业的耐药细菌，似乎获得了抗生素耐药性(Weber et al，1994；Angulo，2000)。抗性因子在水生菌和陆生菌间广泛传播，最近通过在人类革兰氏阴性菌间由质粒介导出现喹诺酮抗性因子所证实(Jacoby，2005；Li，2005；Nordmann and Poirel，2005；Robicsek et al，2005；2006)。其抗性因子的踪迹可以追溯到水生的希瓦氏菌和弧菌(Poirel et al，2005a，b)。有趣的是，有一种喹诺酮抗性因子最近在日本和智利出现的人体病原副溶血性弧菌中检测到(Gonzalez-Escalona et al，2005；Poirel et al，2005a；Saga et al，2005)。海洋细菌通过生贝类的摄入传染给人类，这种情况最有可能使人体细菌与海洋环境的其他细菌交换遗传信息(Srum，2006)。因此，抗生素抗性因子的遗传成分在水生细菌、鱼类病原菌和陆生细菌之间的互通性有力地说明，在水产养殖中抗生素的使用将会影响其他生境细菌的耐药性，包括能够引起人和动物各种各样疾病的病原菌的耐药性。(Wegener，1999；Angulo，2000；Rhodes et al，2000a；L′Abee-Lund and Srum，2001；Cabello，2003；Poirel et al，2005a，b；Srum，2006)。

4 水产养殖业使用抗生素的附带效应

集约化水产养殖中过度使用抗生素引起的另一个问题是鱼类和贝类产品中的抗生素残留(Grave et al，1996；1999；Goldburg et al，2001；Cabello，2003；2004；Angulo et al，2004；Srum，2006)。这个问题导致了水产品中未检测到的抗生素被消费者食用，引起人体正常菌群的潜在变化，使消费者易受细菌感染并选择产生耐药细菌(Grave et al，1996；1999；Alderman and Hastings，1998；McDermot et al，2002；Greenlees，2003；Cabello，2004；Salyers et al，2004)。而且，消费含有抗生素的食物可能产生过敏和毒性问题，这一问题因为缺乏先前的抗生素摄入信息而难以诊断(Alderman and Hastings，1998；Cabello，2004)。产业工人在大量使用抗生素过程中，当他们在配制药饵、散发药物及对鱼实施治疗时，通过皮肤、肠道和支气管接触，也能引起在抗生素过敏和毒性问题(Grave et al，1996；1999；Lillehaug et al，2003)。水产养殖环境中，水体和沉积物中大量抗生素的永久性存在有可能影响这些生境正常菌群和浮游生物的状态，导致微生物群落多样性的变化(Davies et al，1999；Miranda and Zemelman，2001；Cabello，2003；Hunter-Cevera et al，2005；Srum，2006)。而且，由于饲料残渣和鱼的粪便使养殖水体N、C和P的输入增加，正常菌群和浮游生物的变化会因水体富营养化而加剧(Goldburg et al，2001；Cabello，2003；Hunter-Cevera et al，2005)。此外，水体和沉积物中的微生物群落具有重要的营养和代谢功能，大量使用抗生素还有改变区域的生态平衡的潜力，从而造成影响鱼类和人体健康的情况，例如水华和缺氧的环境(Valiela，1995；Sellner et al，2003；Hernandez et al，2005；Hunter-Cevera et al，2005)。

5 水产养殖业使用抗生素的政策

证据表明:由于耐药细菌和抗性因子可以从水生环境传播到陆生环境，使许多国家大幅限制在水产养殖中使用抗生素(Markestad and Grave，1997；Lillehaug et al，2003；Angulo et al，2004；Cabello，2004；Goldburg and Naylor，2005；Srum，2006)。包括：对用于治疗的抗生素药方的管制(Grave et al，1996；1999；Markestad and Grave，1997；Lillehaug et al，2003；Srum，2006)，在一些养殖区全部取消抗生素的预防性使用(Grave et al，1996，1999；Srum，2006)，禁止使用对人类感染治疗有效抗的生素的实施治疗 (Grave et al，1996；1999；Markestad and Grave，1997；Goldburg et al，2001；Lillehaug et al，2003)。这样，一些发达国家在水产养殖中喹诺酮类的使用已被彻底限制，不仅因为喹诺酮类是对人类感染高效的抗生素，也因为他们在菌群所有细菌中形成交叉耐药性的能力。(Grave et al，1996；1999；Gorbach，2001；Cabello，2004；Moellering，2005；Srum，2006)。喹诺酮类不易生物降解，他们残留在沉积物中很长时间仍然保持药性(Hansen et al，1992；Samuelsen et al，1992；1994；Jacoby，2005)。控制抗生素的使用量，采取一些卫生防疫措施，如使用疫苗，发达国家已经在水产养殖业大大降低了抗生素的使用，由此表明发展水产养殖业而不必大量使用的预防性抗生素在经济上是可行的。(Grave et al，1996；1999；Markestad and Grave，1997；Lillehaug et al，2003；Srum，2006)。然而，在一些正在强力发展水产养殖业的国家如中国和智利，喹诺酮类和许多其他抗生素的使用仍然完全无限制(Cabello，2004；Jacoby，2005)。例如智利的统计数据表明，每年10 - 12吨喹诺酮用于人类医学，而大约100 - 110吨每年这类抗生素用于兽医，且大多数是用于水产养殖(Cabello，2004；Bravo et al，2005)。该国氟甲喹(一种专门用于水产养殖的氟喹诺酮类)使用量在1998年约为30吨，到2002年时的增加到近100吨(Bravo et al，2005)。与广谱氟喹诺酮类的增加相对应，鲑鱼的产量也从1998年的258000吨增加到2002年的494000吨(Bravo et al，2005)。这表明：在智利，水产养殖使用喹诺酮类(非人类直接使用)是引起喹诺酮耐药细菌出现的最重要的选择压力(Bakken，2004；Cabello，2004；Bravo et al，2005；Hernandez et al，2005)。在中国也一样，由于在水产养殖业和畜牧业无限制使用喹诺酮类，喹诺酮耐药细菌的出现已成为一个重要的公共卫生问题(Wang et al，2001；Jacoby，2005)。这类事件的积累造成耐药细菌遍布全球，其潜在影响已通过之前所述的S.typhimurium DT104在全球的分布证明(Angulo，2000；Angulo et al，2004)。

6 结论

这个简短的综述表明，任何国家在水产养殖中无限制的使用抗生素都有可能对全球的人类和动物的健康产生影响，并建议这一问题应形成区域的和全球的统一的预防措施(Grave et al， 1996；1999；Cabello，2004；Bravo et al，2005)。水产养殖使用抗生素与动物饲养一样有着在产业化进程中大量使用抗生素的共同特点,此外，它还有其独有特征(Cabello，2004；Srum，2006)。看来，抗生素抗性因子在水生细菌和陆生细菌间的传播会很容易达到，只要海水和水体沉积物中有高浓度的细菌和有促进此类传播的噬菌体大量存在(Fuhrman，1999；Bushman，2002a)，水产养殖区水体中带有正常菌群和人与动物肠道病原菌的污染物也会加速这种传播(Miranda and Zemelman，2001；Cabello，2003；Srum，2006)。大约在集约化水产养殖开始20年后，抗生素抗性因子在水生细菌、包括鱼类和人类的病原菌之间传播的证据才出现(Srum，2006)。历史证据似乎表明，在陆地畜牧业这个过程花了更长的时间(Srum，2006)。这个过程的加速有力地表明，水产养殖中大量使用抗生素的情况需要大幅减少，取而代之的是改善鱼类饲养的卫生条件，以避免鱼类病原菌和环境细菌中耐药细菌的出现，避免将抗性因子传递给人体病原菌，从而危及人类细菌感染的有效治疗(Angulo，2000；Srum，2006)。畜牧业和水产养殖本身的药物替代经验(Srum，2006)表明，这些保护人类和动物健康急需的改变可以实现，且对财政和整个产业无不利影响(Grave et al，1996；1999；Wierup，2001；Srum，2006)。

(本文经John Wiley and Sons出版公司审核并授予中文刊出版权，License Number：3634100501374。参考文献略)

Environmental Microbiology.2006，(7)，1137-1144

10.1111/j.1462-2920.2006.01054.x