脑小血管疾病与阿尔茨海默病的相关研究*

柯 莉 综述，晏 勇 审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016)

·综 述·

脑小血管疾病与阿尔茨海默病的相关研究*

柯 莉 综述，晏 勇△审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016)

脑小血管病;阿尔茨海默病；淀粉样β蛋白

随着人类平均寿命延长和全球人口老龄化，老年痴呆已成为各国最重要的健康问题。阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD) 是老年痴呆症的主要病因和临床类型，其病因多样、发病机制复杂。近年来，备受关注的脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)与血管性痴呆(vascular dementia,VaD)的研究较多，结果显示CSVD可导致患者慢性或隐匿进展的认知、人格、情感及行为障碍，是血管性认知功能损害(VCI)的主要原因，也是36%～67%的VaD患者的病因。同时，CSVD与AD的相关性研究也逐年增多，揭示其与AD的发病密切相关，本文就相关研究进展进行综述。

1 CSVD的定义

脑小血管指脑的小穿支动脉和小动脉(直径40～200 μm)、毛细血管及小静脉，它们构成了脑组织血供的基本单位，对脑功能的维持起着重要作用。CSVD泛指上述小血管的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理表现的综合征。根据病理改变，可将CSVD分为6大类[1]:(1)小动脉硬化，最常见，是与年龄及血管病危险因素特别是高血压相关的小血管病;(2) 散在及遗传性脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)，以淀粉样蛋白沉积在脑实质和软脑膜、皮质小血管壁为主要病理特征，它与出血性及缺血性脑血管病有关;(3) 其他遗传性小血管病，如伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉、Fabry 病等;(4)炎症及免疫介导的小血管病，如韦格纳肉芽肿病、干燥综合征等;(5) 静脉胶原性疾病;(6) 其他小血管病，如放疗后脑病等。由于脑小动脉的特殊解剖结构，病理学资料难以获得，目前临床诊断主要依靠临床和影像学表现。影像学主要表现为腔隙性脑梗死(lacunar infarction,LI)、脑白质病变(white matter lesions,WML)、脑微出血(cerebral microbleeds，CMB)及扩大的血管周围间隙，4者可单独或同时存在。

2 CSVD与AD

AD是一种以进行性认知障碍、精神行为异常和日常生活能力受损为主的中枢神经系统退行性疾病，其典型病理特征为脑内神经细胞外老年斑(senile plaque，SP)沉积和细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)，SP的核心成分是β淀粉样多肽(Aβ) 寡聚体。Aβ主要由淀粉样前体蛋白(APP)经β和γ-分泌酶分解而成。大量研究显示至少有1/3的AD 患者有明显的脑血管病理改变,其中小血管病变是最主要的特点。流行病学研究表明AD与CSVD有共同的危险因素，如高血压、糖尿病、ApoEε4、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)和高龄等。卒中易感性自发性高血压大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rat，SHRSP)的病理改变与人类CSVD非常相似，被认为是模拟人类CSVD最合适的动物模型[2]。Schreiber等[3]发现，在SHRSP 12周龄主要表现为血管内皮功能异常及血脑屏障(BBB)破坏；20周龄时皮质APP表达较对照Wistar小鼠明显增加，但tau蛋白水平无明显变化；>20～44周龄时则表现出年龄相关的细胞外Aβ增加；在26～44周龄时观察到tau蛋白过度磷酸化。作者还发现tau蛋白过度磷酸化只在SHRSP有Aβ沉积时才出现，表明Aβ沉积在过度磷酸化的tau蛋白形成之前，这与Aβ级联反应假说提出的Aβ沉积驱动了神经元内tau蛋白病变的观点一致。

2.1 CAA与AD 在AD尸检脑中90%的患者存在CAA，较其他非痴呆老年人更常见，其中1/4为严重的CAA。Jellinger等[4]用严格形态学标准回顾性分析1 110例70～100岁痴呆老人[平均年龄(83.3±5.6岁)]的病理资料显示，96.4%的AD患者有相当严重的CAA，表明严重的CAA可能是导致AD的独立危险因素。在AD严重程度等同的情况下，CAA组患者的认知功能更差。CAA 导致脑血管内皮细胞、平滑肌细胞和基膜功能丧失，导致脑灌注慢性受损、细胞和白质纤维等病变。认知功能有赖于白质纤维束连接而成的脑网络功能的效率，CSVD的病理导致神经网络连通及其功能受损而降低认知功能。严重的CAA引起神经元丢失、降低痴呆特别是AD的发病阈值[5]。Aβ沉积在毛细血管壁称作毛细血管CAA(capCAA)，有研究认为是散发型AD的神经病理学特征[6]。在380例未经筛选的尸检病例中(71例AD，50例痴呆对照组，259非痴呆对照组)，发现56.3%的AD、20.0%的痴呆对照组和15.5%的非痴呆对照组都表现出capCAA；具有capCAA的AD病例较其他AD病例出现更广泛的Aβ斑块。CAA的临床诊断主要依靠MRI、CT和临床资料；有研究结果表明，在诊断可能CAA相关出血可由颅内自由活体提高诊断的精确度[7]，除浅表层铁质沉着外，脑微出血、皮质微梗死和MRI低信号[8]PET的Aβ显像等有助于在活体检测出CAA。

2.2 LI与AD 虽然LI病灶很小但可导致明显的认知功能损害(CI)。顾克金等[9]2012年报告120例LI患者,轻度认识功能障碍(MCI)发生率为45.83%，较对照组26.19%增高。David 等[10]系统复习24份相关文献和Meta分析，探讨LI后认知障碍，并与其他卒中亚型比较发病率和患病率。共计纳入患者7 575例，包括LI 2 860例，24%发生MCI或卒中后痴呆；6个研究1 421例LI后痴呆的发病率达20%(95%CI:9～33)，4个研究275例CI患者MCI或痴呆发病率是37%(95%CI:23～53)。有研究发现，皮质下梗死导致患者记忆恶化，认为中风可能增加患者发展为AD的风险[11]；反之，AD患者又表现出更高的中风风险。一些研究表明，AD患者可能存在血栓形成危险。抗血小板制剂阿司匹林可降低20%～25%的心肌梗死、中风的死亡风险。最近的研究表明抗血小板制剂也可治疗AD患者，服用大剂量阿司匹林的患者有较低的AD发病率和较好的认知功能[12]；但是对大脑已有严重损害的较晚阶段AD患者没有疗效。

2.3 WML与AD WML又称为脑白质疏松、脑白质高信号。随着高分辨率CT和MRI及特殊成像技术的广泛应用，不同亚型、不同程度的认知障碍和痴呆患者几乎都显示有程度不等的WML的影像学改变。AD患者的WML除侧脑室旁白质外，双侧额叶特别是左侧额叶皮质下白质的脱髓鞘损害最严重，WML的轻重程度与认知障碍程度呈正相关。一项人口研究的Meta分析表明，WML是发展为AD的危险因素[13]。一项横断面研究，分析115例有CI和WML的患者 与50例健康者的扩散张量纤维束成像(DTT)的数据，表明CSVD患者中脑DTT的网状连接显著降低、网状连接密度较小；弥散张力成像(DTI)显示白质超微结构的弥散性损伤与CI密切相关，而CI、WML、脑萎缩也与之相关[14]。认知功能依赖于白质束的大脑网状连接而高效运转，CSVD病变通过“断隔式”损伤网状连接功能和认知功能。WML常与LI和CMB相伴存在。

2.4 CMB与AD CMB是指由微小血管壁严重损害时血液通过血管壁漏出，导致脑实质以微小出血为主要特征的亚临床损害。CMB在梯度回波序列(GRE)和磁敏感加权成像(SWI)上表现为1个或多个均匀一致的、直径2～5 mm的卵圆形或圆形信号丢失灶，周围无水肿。CMB可见于脑内任何部位，最常见于皮质-皮质下区域、基底节和丘脑，也可见于脑桥和小脑。多数研究认为CMB与痴呆和AD发病相关。Brundel等[15]用7.0 T MRI检查18例早期痴呆或认知功能障碍患者和18例非痴呆老年人，评价CMB的患病率，结果显示：78% 的MCI/VaD患者有1个或更多微出血灶，较对照组的44%显著增多。作者认为用7.0 T MRI检查MCI/AD患者显示脑内存在微出血灶是十分普遍的结果而不是例外发现。CMB与高血压明显相关，也与缺血性卒中、溶栓、抗凝及抗血小板治疗、CAA、遗传性多发性梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病和烟雾病间存在一定的相关性。

3 CSVD与AD相关性的可能机制

散发型和部分家族性CAA的主要特征是在软脑膜和大脑皮质小动脉、毛细血管中膜和外膜间的Aβ沉积；CAA的Aβ沉积过程影响了神经血管单元的功能，神经血管单元是微血管和神经退行性病变过程的关键[16]、对支撑正常神经元结构很重要。越来越多的临床和实验证据表明血管功能异常将导致Aβ的清除路径损害；而SHRSP的研究证实了这个假说[17]。沿脑血管基底膜的血管周围引流路径是颅内Aβ的一种清除机制，理论模型表明，Aβ等其他可溶性溶质经血管周围引流的动力来自于血管搏动[5]。一项关于AD和CAA模型的Tg2576小鼠研究发现，年龄及CSVD导致动脉硬化、搏动减弱，损害了血管周围可溶性Aβ的引流，可能造成了AD和CSVD大脑Aβ的沉积[18]。以往有研究发现，ApoEε4可能与Aβ异常沉积及tau蛋白异常磷酸化有关，其可能为AD的Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化这两条通路的共同上游通路[19]；最近有研究表明ApoE参与Aβ的血管周围引流排泄，首先是ApoE-Aβ复合物形成，然后是星形胶质细胞通过星形胶质细胞膜摄取复合物并通过这些细胞分泌到血管周围空间[20]；capCAA与ApoEe4显著相关，有证据表明在人类cap CAA与ApoEe4的关系表现为使ApoEe4-Aβ复合物跨越BBB减少[20]，导致大脑Aβ沉积。Aβ周围血管引流障碍和Aβ沉积在动脉壁可带来两个主要的后果：(1)与CAA中Aβ负载的动脉破裂相关的颅内出血，(2)AD，细胞间液Aβ和其他可溶性介质的引流障碍改变大脑动态平衡和神经元环境导致认知功能下降和痴呆[20]，病理改变表现为APP表达上调和神经元过度磷酸化的tau蛋白[3]。有研究观察到在AD患者晚期大脑平滑肌肌动蛋白(SMA)活性降低，而在观察到有较多Aβ斑块出现的非痴呆患者中SMA表达增加，表明SMA表达增加可能代表神经退行性疾病的生理反应，该生理反应可阻止或延缓仅有大脑AD病理学改变的患者发展为临床痴呆[21];而CAA破坏大脑平滑肌细胞、导致其功能丧失，间接的促进了临床痴呆的进展。病理研究显示CSVD破坏大脑恒定的脑灌注压，降低脑血流量，加速和促进了大脑淀粉样病变及皮质和海马内异常磷酸化Tau的表达[22]。

在神经系统退行性病变过程中，炎症反应是普遍的诱因。越来越多的实验证明神经系统炎症与AD的病理过程有紧密联系。Attems等[20]在Tg-SwDI小鼠模型的研究中发现capCAA参与神经元炎症的发生与发展。人类capCAA病例显示有神经元炎症伴随血管周围积聚过度磷酸化的tau蛋白[23]。Wilcock等[24]敲除Tg-SwDI小鼠一氧化氮合酶2基因(NOS2-/-)后导致鼠脑内NOS总活性减少50%，与未敲出基因的Tg-SwDI小鼠一样也发展为capCAA和神经元炎症，且血管周围还积聚过度磷酸化的tau蛋白。伴随着这种过度磷酸化tau蛋白病理的CapCAA的是血管周围的神经细胞死亡和更大的行为损害。这些研究表明增加NOS的活性和NO产物可阻止capCAA沉积引起的进一步病理改变。

4 展 望

近年来许多研究证明CSVD是引起VaD的主要病因，但同时与AD病理及发病机制密切关联,是AD发病的重要的危险因素，防治血管性危险因素十分必要。深入了解CSVD与AD的相关性，寻找有效、便捷、价廉的检查CSVD方法，探索防治CSVD药物或非药物疗法如给予外源性NO或增加NOS活性等是否可以阻断capCAA加重AD的病理改变，从而减缓AD的发病，有待进一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.05.044

国家自然科学基金资助项目(81271222)。 作者简介：柯莉(1990-),在读硕士研究生，主要从事神经内科疾病的诊治研究。△

，Tel:13983989050;E-mail:yyanpro@163.com。

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