趋化因子CXCL10在恶性肿瘤发生、发展中的研究进展*

许锦辉 综述，杨玲麟，杨金平，何　娅，刘　伟，张建文 审校

(西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州 646000)



·综述·

趋化因子CXCL10在恶性肿瘤发生、发展中的研究进展*

许锦辉 综述，杨玲麟，杨金平，何娅，刘伟，张建文△审校

(西南医科大学附属医院肿瘤科，四川泸州 646000)

趋化因子;CXCL10;IP10;恶性肿瘤;发生；发展

趋化因子是一种相对分子质量小的结构相关性蛋白，它通过与靶细胞膜上相应的受体结合引起靶细胞的定向迁移。CXC趋化因子配体10(chemokine ligand-10，CXCL10)又称干扰素诱导蛋白(interferon-γ-inducible protein 10,IP-10)，是CXC趋化因子超家族中的一种，具有调节免疫应答、血管生成、细胞凋亡、细胞周期以及细胞增殖等作用。CXCL10与多种肿瘤的发生、发展、治疗疗效、预后均有相关性[1-2]。研究发现CXCL10对肿瘤有抑制和促进的双重作用，其机制仍然不完全清楚。本文就CXCL10在肿瘤发生发展中的作用进行综述。

1　CXCL10及其受体的结构及生物学性质

趋化因子是一类小分子蛋白，相对分子质量为(8～10)×103，属于细胞因子超家族中的一大类。基于在趋化因子分子N端的头两个半胱氨酸残基的不同位置，可以把趋化因子分成两类4个亚型：主要亚型(CX3C和CXC)和次要亚型(CC和 C)[3]。CXCL10是1985年Luster等[4]在研究干扰素-γ(IFN-γ)诱发的免疫应答时从U937细胞中克隆得到，因其N端的2个半胱氨基酸残基被一个非保守性氨基酸残基分割，把它归类于CXC趋化因子。由于它具有炎性趋化作用，因此它也被命名为炎症趋化因子。此外，因为它具有抑制血管的作用，因此也被称为做抗血管生成趋化因子。它对肿瘤具有促进及抑制的双重作用，这可能与其本身的变体结构、受体的亚型、趋化的细胞种类及其靶细胞的种类有关系。

CXCL10主要通过与趋化因子受体3 (chemokine receptor 3，CXCR3)结合发挥生物学效应，CXCR3有两种变体结构：CXCR3-B以及CXCR3-alt，这两种变应体都是通过选择性剪接编码原始的CXCR3受体(从此被称为CXCR3-A)mRNA产生[5-6]。CXCR3-A与 CXCL10、CXCL9/Mig及CXCL11/I-TAC等趋化因子结合介导趋化、抗凋亡以及促增殖效应，CXCR3-B与CXCL10、CXCL11、CXCL9,以及CXCL4结合介导抗增殖，促凋亡作用[5]。CXCL10不仅可以与CXCR3结合介导细胞凋亡，也可与TLR4受体结合，使白激酶B以及Jun氨基末端激酶的激活，导致caspase-8、caspase-3及p21-活化激酶2裂解使细胞凋亡[7]。激活CXCR3受体可以进一步激活MAPK (ERK1/2、p38、JNK)、 PI3K/Akt、ERK1/2、 Akt等信号通路，产出生物学效应[8]。CXCR3-alt与CXCL11结合并引发生物学信号，然而它不会对CXCL9及CXCL10刺激产生信号[5]。CXCR3的3种剪接变异体为CXCL10结合CXCR3后所产生不同的及不重复的生物学效应提供了解释，并且解释了CXCR3激活后产生的多样性细胞行为的原因。

2　CXCL10与肿瘤发生、发展相关性

2.1CXL10对肿瘤的抑制作用

2.1.1CXCL10与肿瘤细胞增殖与凋亡CXCL10可与癌细胞的CXCR3受体结合直接发挥抗增殖作用。Giuliani等[1]研究发现骨髓瘤可以自分泌的方式分泌CXCL10，它与表达于骨髓瘤细胞上的CXCR3B受体结合，发挥显著的抗增殖效应并缩短肿瘤细胞的生存时间，然而另一方面CXCL10激活骨髓瘤细胞上的CXCR3A受体，可以减弱FAS(CD95)介导的凋亡作用。除此之外，CXCL10可以干扰致癌因子的表达促使癌细胞凋亡。Zhang等[9]发现CXCL10可以通过抑制乳头瘤病毒致癌因子E6和E7的表达，从而促使肿瘤细胞持续高水平的表达P53，导致Hela细胞凋亡。

2.1.2CXCL10与肿瘤血管生成CXCL10是有效血管生成阻断剂，可通过多种方式抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。CXCL10与CXCR3受体结合，抑制黑色素瘤血管生成作用，降低肿瘤内血管密度，增加癌细胞凋亡，使癌组织坏死[10]。与全身用药比较，肿瘤内部注射CXCL10可以明显提高单核细胞招募以及抑制血管生成，并且CXCL10联合顺铂可使肿瘤细胞凋亡增加，提高对肿瘤的抑制[2]。Aronica等[11]发现雌激素促进肿瘤发展的作用与血管内皮细胞生长因子(VEGF)有关系，CXCL10可以通过抑制VEGF的表达，抑制雌激素所致的促肿瘤生长作用。

2.1.3CXCL10与免疫调节CXCL10通过调节免疫发挥抗肿瘤作用，它可以招募多种免疫细胞直接杀伤肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。Liu等[12]发现食管鳞状细胞癌细胞可以分泌CXCL10蛋白，它可以招募CD8+T进入食管鳞状细胞癌组织中造成癌组织损伤，该类癌症患者的总生存率得到提高。Wennerberg等[13]发现相比于CXCL10表达阴性的黑色素瘤，NK细胞具有更强的向表达CXCL10表达阳性的黑色素瘤转移能力，结果使肿瘤负荷降低并增加生存时间。肿瘤部位CXCL10的表达缺陷可能是肿瘤能成功免疫逃逸的主要机制之一。

2.1.4CXCL10与细胞周期调控CXCL10可以通过调控细胞周期的作用抑制肿瘤细胞。Yang等[14]在研究CXCL10与宫颈癌HeLa细胞株放射敏感性关系时发现，与单纯CXCL10治疗或放疗比较，CXCL10基因治疗联合放疗HeLa细胞凋亡率明显增加，转染了CXCL10基因的HeLa细胞的G1延长，S缩短，p27Kip1呈正向调节，cyclin E呈负向调节。结果表明，CXCL10增加HeLa细胞放射效应的作用是通过细胞周期再分布完成。这一特性也为CXCL10与其他具有细胞周期特异性的治疗手段的联合应用提供了新的思路。

CXCL10对肿瘤的抑制能力可以反映在患者肿瘤的分期上，研究表明它的表达量和卵巢浆液性肿瘤的分期呈相反关系，与分期更晚的肿瘤相比，CXCL10在Ⅰ期肿瘤患者的表达量更高,这可能是因为CXCL10在肿瘤早期高表达可以更好地抑制肿瘤的进展，而肿瘤的进展可能与CXCL10的表达被阻滞有关[15]。

2.2CXCL10对肿瘤的促进作用

2.2.1CXLC10抑制肿瘤相关免疫以往认为CXCL10在肿瘤中的高表达是一种良性预后的标准，然而近期越来越多的证据表明它也可以通过多种因素促进肿瘤的发展。CXCL10不仅可以趋化免疫细胞拮抗肿瘤，也可以抑制免疫促进肿瘤发展。Mulligan等[16]研究了家族性乳腺癌CXCL10表达与肿瘤淋巴细胞浸润的关系， CXCR3与淋巴细胞浸润明显相关，瘤周CD4+和CD8+淋巴细胞浸润与CXCL10表达相关，而肿瘤内的CD8+淋巴细胞可导致肿瘤的进展，表达CXCL10的肿瘤具有更高的增殖指数，CXCL10及CXCR3均阳性表达的患者的预后更差。CXCL10可能以旁分泌方式影响肿瘤微环境，在肿瘤侵袭和发展中按肿瘤细胞行为发挥作用。Lunardi等[17]发现在胰腺导管癌间质中的胰腺星形细胞可分泌CXCL10，它招募CXCR3+的CD4+T细胞和CD8+T细胞进入PDAC组织中(胰腺导管腺癌)，与此同时也招募了具有免疫抑制功能的CXCR3+Tregs细胞进入肿瘤组织；Tregs细胞可以阻断CTLs或NK细胞的功能，产生免疫抑制环境，从而导致肿瘤进展；IP-10对于肿瘤免疫的促进或者抑制作用效应可能取决于CXCR3+的CD8+T细胞与CXCR3+Tregs细胞之间的平衡。

2.2.2CXCL10变体损伤免疫应答Rainczuk等[15]发现在卵巢癌内部存在一种裂解形式的CXCL10(称为CXCL103-77，它可由二肽基肽酶(DPP4 或CD26)截断完整形式CXCL10的N-末端的两个氨基酸得到)，尽管在肿瘤组织中高表达CXCL10，但只有少部分浸润性CD31+淋巴细胞(TILs) 在恶性肿瘤中分布，而相比之下在良性肿瘤中的CXCL10则可以正常趋化T细胞，说明CXCL103-77具有拮抗免疫细胞募集的功能。这可能是由于在肿瘤细胞中表达大量增加的拮抗性CXC103-77，使早期T细胞募集功能受损伤，并增加Tregs细胞的渗透比率，并最终导致预后较差。

2.2.3CXCL10与受体CXCR3结合促进肿瘤发展研究表明高表达CXCL10及CXCR3的某些肿瘤具有更强的转移力及侵袭力。Dimberg等[18]发现CXCL10在直肠癌组织中的水平比癌周组织的水平更高，并且与局限性肿瘤相比，转移性肿瘤的CXCL10水平也更高，这表明CXCL10与肿瘤的进展有关系。Lee等[19]发现CXCL10可以促进表达CXCR3的癌细胞进入骨组织，癌细胞和巨噬细胞相互作用，使CXCL10分泌增加，并可以促使破骨细胞分化，从而促使溶骨性的骨转移形成。类似的，Wightman等[20]发现 CXCL10/ CXCR3信号可以促进肿瘤细胞的生长，能动性以及转移能力；CXCL10与CXCR3同时存在预示着肿瘤具有更高的远处转移可能性,早期转移及更低的总生存率。Wu等[21]发现CXCR3-A受体异常表达以及CXCR3B表达下调与前列腺癌发生转移有关。这说明CXCL10通过CXCR3结合对肿瘤的促进或者抑制作用可能取决于癌细胞表达该受体两种变应体的量。因此，CXCR3在某些肿瘤中的高表达也被认为是一种预后差的表现。

2.2.4CXCL10促进血管生成促进肿瘤的发展Ling等[22]发现，在肝癌患者中，相比于接受大体积肝移植的患者，小体积肝移植术后的复发率更高，并且在患者的肿瘤内部以及血浆中伴随着更高浓度的内皮祖细胞(EPC)，以及CXCL10；经过体外研究，作者发现高浓度的CXCL10可以以剂量方式或者CXCR3依赖的方式招募EPC,并具有直接诱导EPC活化、分化，以及血管形成的作用，这可能给接受肝移植的肝癌患者提供一个复发及转移的环境，从而导致肿瘤的发展。

3　CXCL10临床应用

在临床上，CXCL10与肿瘤治疗疗效相关性研究较少。研究表明，在接受三苯氧胺治疗的局部无肿瘤患者中，CXCL10高表达的乳腺癌患者的生存率高于CXCL10低表达的乳腺癌患者，CXCL10可作为三苯氧胺治疗的有益预测指标[23]。对直肠癌的研究表明，新辅助放化疗病理完全缓解(pCR)的CXCL10阳性表达率为73.7%，显著高于病理未完全缓解(npCR)的阳性表达率(38.6%)，表明CXCL10高表达具有较高治疗敏感性，CXCL10与直肠癌的疗效和预后相关[24]。对舌癌的研究表明，CXCL10的表达与舌癌放疗疗效具有显著相关性，CXCL10的表达越高，疗效越好，CXCL10可作为舌癌放疗预后和总生存率的评价指标[25]。上述研究表明，CXCL10表达与肿瘤治疗预后具有一定相关性。

4　展　望

CXCL10主要通过与其受体CXCR3结合发挥相应的生物学效应。一方面它可以通过促进免疫细胞的趋化，抑制血管生成，促肿瘤细胞凋亡等方式拮抗肿瘤；而另一方面，它也可以通过抑制免疫、损伤免疫应答、促进肿瘤血管生成以及抑制凋亡等方式促进肿瘤的进展。它在肿瘤发生、发展中的这种双重作用的机制有待进一步的研究。传统治疗手段对肿瘤的控制并不理想，因此，近年来，寻找新的特异性的治疗靶点成为肿瘤治疗研究中的一个热点，综合各种治疗手段有利于肿瘤更好地控制。CXCL10的诸多特性有望让其成为一种对肿瘤靶向治疗的新策略，成为临床肿瘤预后评价的又一指标。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.045

国家自然科学基金青年科学基金资助项目(81201784)。作者简介：许锦辉(1989-),在读硕士研究生，主要从事肿瘤放化疗研究。△

，E-mail:zhangjianwen66@126.com。

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