Ⅳ期非小细胞肺癌放化疗及维持治疗对预后的研究进展*

姜力豪 综述,欧阳举 审校

(重庆市大足区人民医院肿瘤科　402360)



·综述·

Ⅳ期非小细胞肺癌放化疗及维持治疗对预后的研究进展*

姜力豪 综述,欧阳举△审校

(重庆市大足区人民医院肿瘤科402360)

肺肿瘤；Ⅳ期；化学疗法；辐射剂量；维持治疗

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，随着我国工业化速度的加快和吸烟率的增加，肺癌的发病率迅猛增长，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 占75%～80%，大多数患者就诊时已为进展期[1]，确诊时分期为Ⅳ期者约为30%～40%，且非Ⅳ期患者在治疗过程中也有相当一部分会出现远处转移演变成Ⅳ期，自然生存期仅3个月左右[2]。

然而，Ⅳ期NSCLC缺乏有效的治疗方式，其治疗原则以全身化学治疗为主，化学治疗可使患者中位生存时间达到8～10个月[3]。以铂类为基础的联合化学治疗方案(NP、GP、TP)被认为是Ⅳ期NSCLC标准一线治疗方案，但有效率不足30%，预后差[2]。故延长生存期、控制肿瘤进展、提高患者的生活质量是其目前治疗研究的焦点。尽管靶向治疗的问世给其带来了突破性进展，但其2年生存率依然不足5%，主要原因在于局部区域复发或伴随远处转移。因此对于这部分患者需要研究出更多的治疗方式。

1　化学治疗

在不到十年的短暂时间里，针对晚期NSCLC的靶向治疗已获得令人满意的长足进步，尽管针对上皮生长因子受体(EGFR)基因活性突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物，如厄洛替尼、克唑替尼已被美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐为一线方案，但最终总生存并未超越化学治疗。因此，自2014年开始进入瓶颈期，人们的研究重点回归到化学治疗上，特别是对于没有EGFR基因活性驱动的患者，以铂类为基础的双药化学治疗依然起到关键作用，延长了患者的生存期及提高了生活质量。数据显示，含铂两药方案缓解率(RR)为15%～36%，无进展生存时间(PFS)为4～6个月，中位生存时间(OS)为8～10个月，1年生存率35%～40%，2年生存率10%～15%，5年生存率小于5%。1项荟萃16项随机试验结果显示含铂类方案明显优于不含铂类的方案(HR=1.06，P=0.03)[4]。1项Ⅲ期临床试验中，针对功能状态(PS)评分为2分的晚期NSCLC患者，随机接受培美曲塞加或不加卡铂，结果显示卡铂联合培美曲塞优于单用培美曲塞，有效率为23.8%vs. 10.3%，PFS为5.8vs. 2.8个月，OS为9.3vs.5.3个月[5]。目前以第三代化学治疗药物包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇和多西他赛为主的两药含铂方案是晚期NSCLC化学治疗的一线标准方案；对于非鳞癌患者其一线方案也包括培美曲赛加铂类。同时又有新的化学治疗药物产生，如清蛋白结合型紫杉醇、卡巴他赛、Vintafolide(EC145)、艾日布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixabepilonge)、Pralatrexate。随着新药的产生，化学治疗在晚期NSCLC的作用将更重要，但是只有化学治疗那也是远远不够的。

2　放射治疗

对于Ⅳ期NSCLC，单用化学治疗，其疗效非常有限，故人们的研究方向转向了原发灶的放射治疗。随着三维适形技术的逐渐普及，部分肿瘤放射治疗专家开始尝试将已在Ⅲ期NSCLC治疗中取得较好疗效的同期放化疗模式应用于Ⅳ期。相关专家指出，基于化学治疗的同期三维放射治疗可使Ⅳ期病例在生存时间和生存质量上获益。对脑转移灶、骨转移灶的放射治疗可提高患者的生存时间及生存质量已被广泛认同，但对原发灶的放射治疗还存在争议。因为Ⅳ期NSCLC患者的总生存时间较短，对原发灶放射治疗进行局部控制是否能延长生存时间、提高生存质量还有待进一步研究。

2.1放射剂量近年来文献报道，转移病灶有限的NSCLC进行原发灶的放射治疗能够延长生存时间，而且其预后与原发灶的放射治疗剂量相关[6]。Iwhild等[7]对1985～2005年间13项前瞻性研究报道进行回顾性分析，结果显示提高Ⅳ期NSCLC胸内原发肿瘤局部放射治疗剂量可显著延长中位生存期和1年生存率，提出部分患者原发灶放射治疗的重要性和必要性。张波等[8]对201例病例进行回顾性分析显示，化学治疗同期三维放射治疗提高了局部控制率，较单纯化学治疗患者获得更多的生存利益，并可延长Ⅳ期NSCLC的生存时间。李芳娟等[9]对459例接受放射治疗的Ⅳ期NSCLC患者的资料进行回顾性分析，其中原发灶、区域淋巴结中位放射治疗剂量为52 Gy(25～66 Gy)，研究显示459例病例中位生存期10.7个月，1、2、3、4、5年生存率分别为43%、17%、8%、5%、3%；原发灶放射治疗比未行原发灶放射治疗的中位生存期长，即是否行原发灶放射治疗对Ⅳ期NSCLC患者生存时间有显著影响。故晚期NSCLC患者可行原发灶放射治疗，并可从中获益。目前虽然大多数专家认为原发灶放射治疗可使Ⅳ期NSCLC患者从中获益[6,9]，但目前对最佳剂量及分割模式还未达成共识。众所周知，无远处转移的NSCLC原发灶的放射治疗剂量与生存时间呈正相关，从高转移风险的局部晚期NSCLC的1项多个随机试验的Meta分析可以看出，通过化学治疗同期提高局部放射治疗剂量可使患者的总生存期显著受益，生存率与局部放射治疗剂量相关[10]。提高Ⅳ期NSCLC原发灶局部放射治疗剂量是否也有相似结果？龙金华等[11]通过对2003～2010年201例Ⅳ期NSCLC不同放射治疗剂量对生存时间的影响分析显示，放疗剂量小于45 Gy的1、2、3年生存率和中位生存时间为20%、14%、0和7.1个月；45～62 Gy为7%、10%、3%和9.6个月；≥63 Gy则为59%、22%、16%和14.9个月(χ2=27.88,P=0.000)。因此，剂量大于或等于63 Gy的预后较好。Bharadwaj等[12]也得出相同的结果。但≥63 Gy后是否随着剂量的增加，生存时间延长？Christodoulou 等[13]在RTOG 0617 试验中发现，对于Ⅲ期NSCLC原发灶接受放射治疗和化学治疗的患者而言，降低放射剂量效果反而更好。研究中，他们对共计500例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者进行随机分组，分别接受 74 Gy 或 60 Gy 放射剂量，结果显示，标准剂量组 (60 Gy) 患者的 1 年中位总生存率为 81%，而大剂量组 (74 Gy) 为 70.4%。对应的中位生存期分别为 21.7个月 和 20.7 个月(P=0.02)。故认为降低放射剂量预后反而更好。因此放射剂量越高越好已备受争议，尚需进一步研究。

2.2分割模式常规分割放射治疗已沿用了半个世纪，然而疗效并不满意，NSCLC采用剂量为60～70 Gy的常规放射治疗，由于残存的肿瘤细胞会出现加速再增殖，有80%局部肿瘤不能被控制，加大放射治疗剂量会使总生存率升高，但势必增加治疗时间。Nakamura等[14]、Mehta等[15]发现NSCLC是一种增殖较快的肿瘤，倍增时间为2.5～3.5 d，治疗时间超过6周，每延长1 d，生存率就减少1.6%。大分割放射治疗单次剂量超过2.5 Gy，可以一次或多次分割。该方法加大单次剂量同时缩短了疗程，既考虑到放射治疗中肿瘤细胞的再增殖又顾及正常组织的保护，符合放射生物学的原理。刘维帅等[16]回顾分析天津医科大学肿瘤医院2010年9月至2012年7月行大分割放射治疗的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者共25例，其剂量为45 Gy/15 f，原发病灶缓解率[部分缓解率(PR)+完全缓解率(CR)]为28%，中位生存时间为13个月，1年生存率为51.5%，结果显示了对于进展期NSCLC患者采用45 Gy/15 f短疗程、大分割模式缩短了治疗时间，明显改善了患者的胸部症状，提高了生存率，Metcalfe等[17]得到同样的结论。2011年美国肿瘤放射学年会(ASTRO)指南指出：采用30 Gy/10 f或总剂量更高的大分割放射治疗能提高患者的生存期并增加症状缓解率[18]。因此，分割模式对Ⅳ期NSCLC预后有影响，大分割模式是否有利于患者延长生存时间及提高生活质量值得进一步研究。

3　维持治疗——化学治疗及靶向治疗

近年来NSCLC的维持治疗策略是提高患者治疗效果的一个积极的研究领域。因此在常规周期化学治疗及放射治疗后应辅以维持治疗，目前维持治疗的方式主要是化学治疗。张妮等[19]通过用培美曲塞对维持治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性进行分析，共纳入1 257例患者。Meta分析结果显示：与对照组比较，培美曲塞维持治疗组能提高患者疾病控制率(DC)，OR=1.95,95%CI:1.52～2.50,P<0.01，且纳入研究均显示,培美曲塞维持治疗在PFS及OS方面也有积极意义，提示培美曲塞维持治疗对比最佳支持治疗晚期NSCLC，可显著提高DC、PFS及OS，并且严重不良反应少见。同时陈俊等[20]通过观察一线诱导化学治疗后低剂量吉西他滨持续静脉滴注维持治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，结果显示维持组和观察组至疾病进展时间(TTP)分别为6.2个月和4.8个月(P=0.039)；OS分别为13.1个月和10.8个月(P=0.667)；提示常规剂量吉西他滨联合顺铂一线化学治疗后序贯低剂量吉西他滨持续静脉滴注维持治疗安全、有效。因此，化学治疗在维持治疗中发挥重要作用，NSCLC患者可从中获益。

但接下来的研究焦点将是化学治疗联合靶向药物治疗晚期NSCLC。目前的驱动基因有突变的主要是EGFR、渐变性淋巴瘤激酶(ALK)，以及EGFR-TKIs和crizotinib，主要的靶向药物有：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼等。已有基础研究证实，厄洛替尼在多西他赛之后序贯使用可增强后者的M期阻滞和诱导凋亡的作用，提示靶向治疗与化学治疗序贯得当可能有协同作用。Wu等[21]主持的FAST-ACT-2研究，化学治疗“间插”厄洛替尼的研究设计对EGFR活化突变患者明显提高了PFS和OS，与EGFR野生型相比，中位PFS 16.8vs. 6.9个月，HR=0.25，P<0.01；中位OS 31.4vs. 20.6个月，HR=0.48，P=0.009 2。同时FAST-ACT研究比较了吉西他滨+顺铂/卡铂方案序贯或者不序贯厄洛替尼治疗的疗效及安全性，序贯厄洛替尼组PFS显著延长，疾病进展风险限显著降低43%；同时将厄洛替尼及安慰剂比较，中位FPS为7.6vs. 6.0个月(HR=0.57，P<0.05)；均发现化学治疗结合靶向治疗取得更大获益。

因此，对于Ⅳ期NSCLC的治疗，目前仍然以铂类为主的双药化学治疗为主，其作用是靶向治疗、放射治疗所不可代替的。同时，对原发灶进行放射治疗可有效延长患者的生存时间，目前仍认为剂量越高，预后越好；但有少数研究显示出不一样的结果；现在对于原发灶放射治疗的分割模式认为大分割较常规分割模式好，但研究量仍不足；故对于原发灶的放射治疗剂量及分割模式仍需进一步研究。对于Ⅳ期NSCLC的维持治疗，化学治疗的作用已经相当明确，患者可从中获益。目前对于驱动基因有突变的患者，其靶向治疗意义已获得认可；如果对于这部分患者，给予其铂类为主的双药化学治疗、原发灶放射治疗及靶向治疗作为维持治疗；对于驱动基因为野生型的患者，给予其铂类为主的双药化学治疗、原发灶放射治疗，以化学治疗作为维持治疗；是否能让患者从中获得最大的益处，最大化延长患者的生存时间及提高生活质量呢？这些都还需要进一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.043

重庆市大足区科技计划项目(DZKJ,2014ACC1007)。作者简介：姜力豪(1987-)，住院医师，硕士，主要从事肿瘤放疗同步增敏研究。△

，E-mail:13018388936@163.com。

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