幽门螺杆菌感染根除治疗研究进展

牛兴杰,段和力,崔凤梅

（1.华北理工大学，河北唐山 063000；2.承德医学院附属医院）

幽门螺杆菌感染根除治疗研究进展

牛兴杰1、2,段和力1△,崔凤梅2

（1.华北理工大学，河北唐山 063000；2.承德医学院附属医院）

幽门螺杆菌；三联疗法；序贯疗法；混合疗法

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）是1983年由澳大利亚学者Warren与Marshall［1］首次报道的一种专门寄生于胃黏膜的革兰微需氧菌，数十年来，研究证实HP与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤等密切相关，世界胃肠组织已将其列为胃癌的I类致癌因子，人群感染呈全球性分布，我国HP平均感染率为59%［2］。尽管对幽门螺杆菌的研究已有30余年历史，但临床根除治疗仍然常常面临困难。2007年，Graham［3］将HP根除率及效果满意度划分为5个级别：A级（excellent）为ITT＞95%，B级（good）为ITT 90%-94%，C级（acceptable）为ITT85%-89%，D级（poor）为ITT81%-84%，F级（unacceptable）为ITT＜80%。随着抗生素耐药日趋严重，传统标准三联7天疗程疗法对HP根除率从大于90%下跌至80%以下［4］。影响HP根治疗效的主要因素可以归纳为菌株本身因素、宿主因素两方面。菌株方面主要包括对抗生素耐药、球样交、分布密度、毒力因子状态、生物膜的形成，而宿主方面主要是患者依从性差、对PPI代谢过快、高泌酸状态、不同疾病类型等［5］。为了提高HP根除率，国内外学者分别采用不同的治疗方案进行研究，试图找到根治效果最理想的方案。

1 传统的三联疗法

1993年，BaggLif等首次提出使用三联疗法治疗HP感染，经不断改良后，目前已成为国内外首选治疗方法［6］。但是随着HP对克拉霉素耐药率的上升，耐药菌株的出现，标准三联疗法的疗效开始逐年下降。在新的欧洲Maastricht IV/Forence共识中，认为克拉霉素耐药是导致标准三联疗法根除失败的最主要原因［7］。在克拉霉素耐药率＜10%的地区，如荷兰、瑞典、爱尔兰、德国、马来西亚等地区，其根除率＞90%，可选择此方案。但鉴于我国克拉霉素耐药率较高，标准三联疗法根除率低于或远低于80%，标准三联疗法应淘汰或至少不适合在我国大部分地区使用。

2 序贯疗法

序贯疗法是意大利Francesco等发明的HP根除方案，具体用药方法为前5d服用PPI和阿莫西林，后5d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三联方案。该方案利用了阿莫西林作用于细菌细胞壁的特点，通过前半疗程服用阿莫西林破坏细菌细胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半疗程使用的克拉霉素的疗效。序贯疗法虽然在意大利等西方国家HP根除率较高，但是在亚洲地区序贯疗法并未显示出明显优势，这可能与克拉霉素耐药率高有关。土耳其学者根据当地HP对抗生素的耐药情况，对经典序贯疗法进行了改良，用左氧氟沙星取代克拉霉素，结果显示改良后的序贯疗法HP根除率高达90%，显著高于标准三联疗法（57%）。所以，在克拉霉素耐药性高的地区，含左氧氟沙星的序贯疗法可能会提高HP根除率。

3 含铋剂四联疗法

即PPI+铋剂+两种抗生素，疗程10-14d。含铋剂方案的不良反应为粪便呈黑色。最新的Maastricht IV共识首先推荐含铋剂的四联疗法作为克拉霉素高耐药率地区的一线方案，在克拉霉素低耐药率地区除推荐标准三联疗法外，也推荐铋剂四联疗法作为一线方案［7］。

4 不含铋剂四联疗法

即伴同疗法，PPI（标准剂量，2次/d）+克拉霉素（500mg，2次/d）+阿莫西林（1g，2次/d）+甲硝唑（500mg，2次/d）7-10d。伴同疗法的优势在于疗程较短，且对克拉霉素耐药的人群仍然有较高的根除率，但存在的弊端是多种抗生素同时使用更易产生耐药菌株，为以后的补救治疗造成更大的困难，况且目前我国尚无随机、多中心、大样本的资料提示伴同疗法的确切疗效。

5 混合疗法

即双联疗法［PPI（标准剂量，2次/d）+阿莫西林（1g，2次/d）］7d+伴同疗法［PPI（标准剂量，2次/d）+阿莫西林（1g，2次/d）+克拉霉素（500mg，2次/d）+甲硝唑（500mg，2次/d）］7d。有报道称此方法治疗的根除率高达99%［8］。但混合疗法用药疗程较长，多种抗生素同时应用，存在和伴同疗法类似的问题，且甲硝唑副作用较大，患者不能耐受，易自行停药，为以后的治疗造成更大的困难。

6 加用益生菌治疗

1998年，有学者报道某些益生元在体内外研究中对HP有抑制作用［9］。其作用机制有以下几个方面：益生菌可以产生抗细菌物质，抑制HP生长；通过竞争黏附结合位点等抑制HP黏附；可以与肠黏膜上皮相互作用，形成生物学屏障，提高上皮细胞的防御能力；还可以干扰上皮细胞和调节抗炎细胞因子的分泌，调整宿主的免疫反应，减轻炎症的活动性和炎症程度［10］。有研究发现［11］，益生菌联合三联疗法不仅可以提高HP根除率，而且能减少根除过程中的不良反应，为HP治疗提供了新思路。

7 加用中成药治疗

中药可能是根除HP的一种新选择，国内多个研究已证实中药单体如黄连、黄芪、黄柏、大黄等都具有较好的抗菌活性。中西医联合治疗可能在降低毒、副作用及防止耐药、减少复发方面比单纯中医或西医治疗更具前景，但仍需要进行更多的临床研究及实验室分析［12］。

8 乳铁蛋白

乳铁蛋白是广泛分布于黏膜表面及腺体内的一种糖蛋白，具有多种生物学功能，如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫调节等。荟萃分析发现，乳铁蛋白联合标准抗HP方案治疗能有效提高标准抗HP方案的HP根除率，并降低胃肠道不良反应发生率。由乳铁蛋白联合克拉霉素、替硝唑和1种PPI组成的7d疗程三联方案，可能是一种有效的HP根除治疗方案［13］。

9 含口腔洁治

1989年，Krajden等［14］首次从胃炎患者的牙菌斑中成功分离培养出HP。一项研究［15］显示，对根除失败的患者随机给予雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林和呋喃唑酮疗法10d，同时进行口腔洁治，其HP根除率为85.9%，明显高于单用含铋剂四联疗法对照组（72.5%）。但是，口腔HP定植机制如何，以及其在胃HP感染中潜在的作用等问题至今尚存在争议，待更多研究结果证实。

10 补救治疗

10.1 以喹诺酮类药物为基础的疗法 喹诺酮类药物在根除HP中应用较广泛的是左氧氟沙星。根据大型临床试验数据提示，含左氧氟沙星的三联疗法对HP根除率为72%-96%［16］。但是不恰当地使用喹诺酮类药物可导致更多喹诺酮类耐药病原体的出现，增加呼吸道和泌尿生殖系统感染治疗困难，因此，可在克拉霉素耐药率超过15%-20%且喹诺酮类耐药率低于10%的地区考虑选择以喹诺酮类为基础的三联疗法为一线方案。

10.2 以呋喃唑酮为基础的疗法 呋喃唑酮杀灭HP的机制主要是干扰敏感细胞的细菌系统，对许多常见胃肠道病原菌均有杀灭作用，还能抑制单胺氧化酶，使胃黏膜的多巴胺活性增高，发挥细胞保护作用。有学者［17］研究表明，以呋喃唑酮为基础的三联疗法，其HP根除率达80%以上。呋喃唑酮的主要严重不良反应是周围神经炎和双硫仑样反应，一般低剂量、短疗程用药不会发生上述不良反应。

10.3 利福布丁 一种含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具广谱抗菌活性［18］。在阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等多种主要抗生素抗HP失败后，采用含有利福布丁的补救治疗仍然有效。

10.4 利福昔明 是利福霉素SV的半合成衍生物，有学者［19］指出，以利福昔明和左氧氟沙星为基础可作为抗HP的补救治疗。

11 结语

幽门螺杆菌感染人群与日俱增，且复治者越来越多，不但易形成耐药菌株，且增加患者经济负担。有关HP感染的问题一直是全球范围内临床医师关注的焦点之一，对于新的、快速、有效的根除HP方案的探索仍有待于进一步深入研究。

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（综述讲座栏目编辑：张玉亭）

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