功能MRI揭示抑郁症一级亲属脑功能及结构变化的研究进展

宋玉璐，王滨

功能MRI揭示抑郁症一级亲属脑功能及结构变化的研究进展

宋玉璐，王滨*

功能MR成像技术在抑郁症的诊疗过程中已有广泛应用，而抑郁症一级亲属患病风险的概率比普通个体有增高趋势，作者综合了近几年抑郁症一级亲属相关方面的研究进展，从脑功能及脑结构变化及特点等方面进行了综述。

抑郁症；一级亲属；磁共振成像；脑

ACKNOWLEDGMENTS This paper is funded by the National Natural Science Foundation of China (No. 81171303).

抑郁症(major depression disorder，MDD)是一种以长期情绪低落、快感缺失为主要表现的常见精神障碍，具有高复发率、高自杀率、高疾病负担的特点，是精神疾病中终生患病率最高的疾病之一[1]。据文献报告，抑郁症的一级亲属患病风险的概率比普通个体高3倍以上[2]。相关研究表明，抑郁症父母的后代患病率比非抑郁症父母高2～3倍[3]。然而，对于这种隐藏在一级亲属患病高风险的机制仍不清晰[2]。

近年来，对于抑郁症及其一级亲属的研究颇多，涵盖了遗传因素、神经生化因素、神经内分泌因素等方面。随着脑影像技术的飞速发展，功能MRI (functional magnetic resonance imaging，fMRI)血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)的成像方法已广泛应用于此症等其他神经精神疾病发病机制、治疗效果及预后评估等方面的研究[4]。其中，任务态fMRI研究因对任务设计的要求较高，需要受试者完全配合以准确完成受试任务，造成部分试验结果难以被重复而难以在临床广泛开展应用。而静息态fMRI (resting-state fMRI)能够无创地研究基线状态脑功能和自发神经元活动，无需患者主动参与，操作简便，更适合于大规模的临床患者研究和应用。静息态fMRI技术凭借操作简便易行、无需任务设计、数据信息量大等优势，并结合了功能、影像和解剖三方面因素，实现了同步分析多个生理功能相关脑网络，现已广泛应用于神经科学领域，如视觉、听觉、感觉、语言及记忆等方面的基础研究和临床应用[5]。

1　静息态脑功能MRI

1.1静息态fMRI基本原理

在正常状态下，大脑作为最重要的人体器官，消耗的能量大约是机体总能量的20%。但事实上，脑能量消耗增加在任务态下是甚微的，能量消耗更多地来自于无任务态下的神经活动[6]。研究表明，脑神经细胞在无任务状态下仍存在协同作用，并保持一种复杂网络系统，这种无执行任务状态被称为静息态(resting state)，即被检者保持清醒、无执行任务和不接收任何刺激的状态[7]。

宋玉璐, 王滨. 功能MRI揭示抑郁症一级亲属脑功能及结构变化的研究进展.磁共振成像, 2016, 7(9): 702-706.

fMRI是基于血氧水平依赖的一种无创性活体脑功能成像技术。其基础是人类大脑皮质受刺激时对局部氧耗量增加导致代偿性脑动脉血流量增加，改变了局部脱氧血红蛋白/氧合血红蛋白的相对含量，从而导致局部磁场环境发生变化。相关研究表明，静息状态下默认模式网络的大部分区域局部一致性值高于其他脑区[8]。

1.2静息态f MRI数据处理方法

关于静息态功能MRI数据分析的主流方法可以分为两类，一类是计算脑区之间的功能关联，比如功能连接分析和独立成分分析；另一类是关注于自发信号的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低频振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)等[9]。(1) ReHo：包括KCC-ReHo和Cohe-ReHo。肯德尔和谐系数（Kendall's coeffcient of concordance，KCC)是基于时间序列的时间信息，尤其是序列信息。KCCReHo主要测量时间序列的局部同步性[8]。能反映全脑的功能状态，但不能具体地表示每个脑区的活动状态。当时间序列有时间滞后时，即使形状相似，KCC的时间序列值仍会降低。而连贯性(coherence)是基于频率范围测量同步性的一种方法。连贯性的特征之一是对时间序列的相位改变不敏感，更适于脑区间的相位差变化较大时，即Cohe-ReHo对不同条件和不同组间的同步活动差异更敏感[10]。(2) ALFF：利用BOLD信号的高低，计算0.010～0.080 Hz全部频率点上振幅的平均值，反映各个体素的自发同步活动水平的高低，从而直接观察区域性大脑活动的改变，在一定程度上反映各相关脑区间的相互作用和神经网络连接[11]。2008年，Zou等[12]在低频振幅的基础上又提出了一个新的方法叫做低频振幅比率(fractional amplitude of low frequency fuctuation，fALFF)，较好地解决了噪声对数据带来的干扰。(3)功能连接法：即相关分析，是利用脑区之间的时间相关性来定义脑网络，是从整体水平观察脑区之间连接的改变，不能具体观察各个脑区的自发活动的改变。测量空间上分离的脑区间的统计依赖关系，反映脑区间是否存在功能连接关系以及连接关系的强弱，但功能连接异常时，不能确定异常的具体脑区。(4)独立成分分析(independent component analysis，ICA)：一种完全数据驱动的信号处理方法，能得到网络的空间分布，不能度量脑区间的连接强度。也有上述方法联合的分析法，如ICA联合相关分析，发挥优势互补作用，可提供更丰富的影像学信息[11]。

2　抑郁症及一级亲属功能影像学表现

2.1抑郁症脑功能影像学表现

抑郁症的相关脑区的ReHo值、ALFF值、功能连接都有异于常人。研究发现，首发未治疗抑郁症患者右岛叶、右豆状核、左小脑前叶、左额中回、左颞下回、左中央前回(额)、左中央后回(顶)、左海马旁回(杏仁体)、左丘脑[13]、右额上回、左中央旁小叶、左颞上回、左楔前叶、左梭状回、右枕中回[14]、右侧前扣带回皮质及左侧顶下小叶[15]的ReHo值低于对照组，右侧颞下回、右侧小脑半球的ReHo值高于对照组[15]；首发未治疗抑郁症患者左中央前回、左中央后回、左海马旁回及小脑前叶的ALFF值[16]、左梭状回(枕颞内侧回)、左后扣带回、右舌回、右额上回及额中回的ALFF值及fALFF值[17]低于对照组；上述绝大多数脑区涉及前额叶-杏仁核-苍白球纹状体-丘脑情绪调节环路(mood regulating circuit，MRC)，该环路参与心境、认知和行为的调节，可能是抑郁症发病机制的促发因素。有研究指出，与正常对照相比，青少年抑郁症患者在扣带回后部、左颞下回、右颞上回、右岛叶、右侧顶叶和右侧梭状回具有较高的ALFF；而在双侧楔叶、左枕叶和左内侧额叶表现出较低的ALFF[18]。最近研究指出，年长的阈下抑郁个体，与常人相比，海马区到前额及楔叶皮质的功能连接确实有所减低，并且，这些个体的海马-楔叶的连接强度与抑郁自评症状相关[19]。这些结果表明，在抑郁前期存在海马-楔叶区的功能连接的失调[19]。研究发现，额顶叶和语言网络的功能连接降低可能与抑郁相关的表现有关，即功能连接可能会作为诊断抑郁症严重程度的标志[20]。

2.2抑郁症一级亲属的脑功能影像学表现

许多研究显示，与有精神疾病家庭史的个体比较，未患病的抑郁症一级亲属表现出明显的神经质和抑郁认知倾向，并且这些特点不随时间推移而改变。抑郁症患者的亲属显示出了类似于患者表现的医学神经生物学异常之处[2]。有研究指出，导致抑郁的最大的风险因素之一就是父母患有抑郁。这说明神经反应或应激反应对精神和身体健康是非常重要的[3]。研究发现，患者的一级亲属左小脑和右脑岛的ReHo值低于对照组[21-22]；患者的一级亲属的左中央前回ALFF值低于对照组[13，16]。Sharp等[23]对19例抑郁高危患者与19例对照的研究显示，抑郁高危患者(即患者一级亲属)在货币奖励刺激下显示右侧腹侧纹状体的激活减低，并且纹状体的活动与致高危因素有相关性，基于这些结果，他们认为抑郁症对货币奖励刺激的神经基础可能与纹状体脑区激活减低有关，且易受一级亲属的影响。研究表明，脑岛的激活增加能区分以下两类个体，一类是高危人群中后来发展为抑郁症患者的，一类是高危人群中未发展为抑郁症患者的[24]。这就意味着，对于有由家庭原因所致的情绪紊乱的致病风险的个体中，脑岛的异常激活可以提供进行危险分层的可能途径。大部分研究表明，在双极障碍的家庭高危性个体中杏仁核极度活跃是具有遗传性的，同时表明在情绪紊乱个体中脑岛皮质处于失调状态[25]。与常人比较，在记忆任务中，在抑郁症患者的非抑郁一级亲属脑岛周围脑区、壳核、苍白球及背侧前扣带回皮质的激活时明显增加的。前扣带回活动的改变，与之前研究结果相同，这说明在前扣带回中，任务相关异常可能是抑郁易感性的一个标志[25]。

2.3抑郁症患者与一级亲属脑功能影像学表现的差异

抑郁症是一个具有高度遗传性的精神疾病，但是现有的文献不足以让我们作出如下评估，即与抑郁症相关的生物标记是否可以作为一个独立遗传的表型或与抑郁本身有关的标记[26]。相关研究表明，与一级亲属相比，抑郁症患者的左中央前回、右豆状核、右扣带前回的ReHo值显著降低；而与一级亲属相比，抑郁症患者的左扣带前回、左丘脑、左小脑前叶、左小脑扁桃体后叶的ALFF值显著降低[13]。部分研究中，抑郁症与一级亲属的ALFF比较结果表明，抑郁症患者左扣带前回、左丘脑、左小脑前叶脑区ALFF值显著低于一级亲属，这说明这些脑区的异常可能在抑郁症的发生进展过程中起到了主要作用[16]。近期研究表明，抑郁症及其一级亲属在左额中回fALFF值显著高于健康对照，并且与一级亲属比较，抑郁症的右侧背内侧额叶脑回fALFF值升高，而双侧舌回的fALFF值降低，由此推断左额中回、右侧背内侧额叶脑回的功能障碍可能代表一个成像表型，在抑郁症状发生发展中发挥重要作用，可以表明抑郁症的患病潜在性风险[26]。有研究证实，抑郁症患者的症状与一级亲属脑功能的改变存在一定的相关性[27]，进一步研究有助于揭示抑郁症病变进展中的遗传和环境因素的作用。

3　抑郁症患者及一级亲属脑结构改变

3.1与大脑形态学有关

研究表明，抑郁症患者的白质体积和自我能量感知具有相关性[28]。而灰质体积和一般健康状况相关。尽管在所有诊断组中都有所体现，但后者相关性在迟发抑郁患者中更加明显，尤其是发病年龄大于50岁。更详尽的研究表明，与等年龄、同性别的常人比较，抑郁症胼胝体体积会减小。这种差异限于胼胝体膝以外的区域[29]。大量研究发现静息态下抑郁症脑功能异常可能与脑结构异常相关，例如，在抑郁症患者中，参与情绪处理的边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑系统活性异常；而也有部分研究表明，抑郁症患者脑功能异常与结构异常没有统计学差异[17]。

对抑郁症患者的非抑郁子女的研究表明，抑郁症的家庭风险是与异常的大脑形态学相关的。抑郁症患者非抑郁后代(高危组)的右侧梭状回灰质厚度明显高于非抑郁患者后代(低危组)。此外，高危组女生前扣带回皮质灰质越薄，处理悲观情绪的能力越差。以上这些表明，梭状回皮质厚度异常减低可能是易患抑郁的一种风险指标[30]。在抑郁症患者的非抑郁一级亲属与正常人中，海马体积没有不同[31]。研究指出，对整个大脑分析表明，抑郁症患者正常一级亲属双侧杏仁核灰质体积显著大于正常对照。并且，与之前文献中对抑郁症解剖结构的测量相比，一级亲属的双侧海马和杏仁核、背外侧前额叶皮质的灰质体积表现出增大的趋势。抑郁症患者的正常一级亲属的灰质体积增大，表明了抑郁症病因学的一种可能的易感性机制，从而扩展了抑郁症的病因学知识[32]。

3.2与脑内部分化学物质有关

先前研究表明，5-羟色胺(5-HT)系统参与调节情绪，是抗抑郁药物的主要靶点[33]。抑郁症家庭风险的健康后代，显示出较低的5-HT4受体结合力，这表明，5-HT4受体参与了存在于抑郁症家庭风险的神经生物学机制，并且，纹状体5-HT4受体结合越低，患抑郁症的风险越高。对脑内部分化学递质研究有助于指导临床用药，也有助于研究病变发展的机制。有抑郁家族史的患者，与正常人相比，顶枕沟区的谷氨酸酯含量增高。这些结果表明，异常的谷氨酸酯的神经传递可能作为反映抑郁症易感性的一个特性标志物[34-36]。

3.3抑郁症患者与一级亲属脑结构改变的特点

研究结果显示，与等年龄、同性别的常人比较，抑郁症胼胝体体积会减小，主要表现在胼胝体膝以外的区域[28]。而抑郁症一级亲属结构改变主要表现为右侧梭状回灰质[28]、双侧海马和杏仁核、背外侧前额叶皮质[29]体积的增大。这与之前文献研究中脑区基本吻合，表明抑郁症的发生发展与部分大脑灰质体积相关，并可根据体积变化提示病变程度[30-31]。也有部分研究证明，有抑郁家族史的健康的女性，和有家族病史的抑郁女性相比，右侧杏仁核体积没有差别[27]。因此，抑郁症与一级亲属脑结构改变的特点尚不明确，有待于进一步研究。

4　小结与展望

抑郁症以显著而持久的心境低落为主要临床特征，主要表现为情感低落、抑郁悲观。对颅脑功能MRI的研究发现，患者的症状与一级亲属的脑功能改变存在着相关性，这有待于进一步研究证实。在家庭原因导致情绪障碍的个体中，以上这些发现可以提供对未来患病风险分层的预测。静息态MRI可以反映脑功能和结构信息，更重要的是可以在形态改变前反映神经功能信息，显示了其在揭示抑郁症的发病机制、探测病变过程、预测治疗效果等方面的巨大潜力。通过ReHo、ALFF、fALFF等值的测量及比较，静息态fMRI可提供大脑早期的功能改变，这是常规MRI检查所达不到的，可为抑郁症的诊治和研究提供更多的信息。在以后更高场强设备的发展及成像条件的进一步完善，抑郁症的研究可以积累更多临床及预后资料，更好地应用于一级亲属易感性的早期诊断，为其在抑郁症一级亲属的诊治中提供更好的应用前景。

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Functional magnetic resonance imaging explore the cerebral function and structure changes of the depression first-degree relatives

SONG Yu-lu, WANG Bin*
Department of Radiology， School of Clinical Medicine and Yantai Affliated Hospital，Binzhou Medical University, Yantai 264003, China

*Correspondence to: Wang Bin. E-mail: bingwang001@aliyun.com

The functional magnetic resonance imaging (fMRI) has been widely used in the process of the diagnosis and treatment of the depression, and the probability of risk in depression frst-degree relatives is higher than the average individual.In this paper，we combined several related literatures about depression frst-degree relatives in recent years, and made a review from the aspects of brain function and brain structure.

Depression; First-degree relatives; Magnetic resonance imaging; Brain

1 Apr 2016, Accepted 30 May 2016

国家自然科学基金项目(编号：81171303)

滨州医学院临床医学院医学影像学系，烟台附属医院影像科，烟台264003

王滨，E-mail：bingwang001@aliyun. com

2016-04-01

接受日期：2016-05-30

R445.2；R730.264

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.014