中心性浆液性脉络膜视网膜病的病理生理机制研究进展

彭晶莹 综述,张军军 审校

(四川大学华西医院眼科，成都 614000)

中心性浆液性脉络膜视网膜病的病理生理机制研究进展

彭晶莹 综述,张军军 审校

(四川大学华西医院眼科，成都 614000)

中心性浆液性脉络膜视网膜病；病理生理学；机制；进展

中心性浆液性脉络膜视网膜病(简称中浆)是一种主要累及眼球后节的获得性脉络膜视网膜疾病，也是导致视力下降或致盲的常见原因之一。尽管该病已被发现150年，但其病理机制至今仍不完全清楚，对慢性或复发性中浆的治疗效果也不尽人意。现根据最新的文献资料，对中浆的病理生理学机制研究进展综述如下，期望能给同行带来有益的启迪。

1 中浆的流行病学

中浆是最常见的威胁视力的视网膜疾病之一，发病率仅次于年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和视网膜分支静脉阻塞。多个研究显示，72%～88%的病例发生于男性。最近的流行病学调查显示，受累患者的年龄范围波动较大，平均为39～51岁，尤其妇女和非典型慢性患者的发病年龄可能更晚，但极少有中浆发生于儿童的报道[1]。

中浆在不同种族之间发病率的差异仍有争议，有认为亚洲人、高加索人和西班牙裔人的中浆发生率高于非洲裔美国人的猜测，但在所有的研究中都未得到证实。据报道，在亚洲人群中，中浆相当常见并且严重，双侧和多灶性的中浆较其他种族更常见，而且伴有较大的色素上皮脱离和明显的浆液性视网膜脱离，有可能被误诊为原田病，并因全身使用大剂量皮质激素而加重病情[2]。

Tsai等[3]于2001～2006年在中国台湾一项以人群为基础的研究显示，中浆的平均年发生率为0.21‰，发生率高峰为35～39岁年龄组(0.30‰)，其次为40～44岁年龄组(0.26‰)，男性发生率显著高于女性(0.27‰ vs. 0.15‰，P<0.01)。

2 中浆的危险因素

既往的文献表明，中浆的危险因素包括高血压、使用激素、幽门螺杆菌(Hp)感染、睡眠障碍、自身免疫疾病、精神类药物使用、A型性格及内分泌改变(如怀孕、库欣综合征)[4]。

流行病学调查提示，在中浆患者中，患有高血压者(25.7%)比对照组(13.3%)更常见。研究者采用多变量逻辑回归分析中浆患者的各个亚组发现，急性中浆的发展与高血压、服用草药、睡眠障碍、打鼾等多种因素相关，而慢性中浆和非典型中浆，却只与高血压相关[5]。

临床观察发现，中浆常因使用外源性糖皮质激素而加重，甚至被外源性糖皮质激素触发，同时内源性皮质醇代谢紊乱也与中浆发生相关，提示糖皮质激素在这种特殊的状况下，有利于视网膜下液体积累，而不像在其他来源的黄斑水肿中所观察到的可促进液体吸收。这个矛盾的现象并不是惟一的，在内科疾病中，糖皮质激素被用于减轻许多疾病(如炎症、感染、过敏、创伤和神经毒性疾病)的水肿，但是该药也存在与其药理作用截然相反的水纳潴留不良反应[6]。

近年来，Hp感染与眼部疾病之间有联系的研究报道逐渐增多。研究显示，许多特发性中浆患者伴有Hp感染，治疗Hp感染对于疾病的结果具有积极的影响，但是由于Hp感染在普通人群中患病率很高，其与中浆之间的联系还需要进一步研究证实[7]。

在诊断为中浆的患者中，将近2/3患有阻塞性睡眠呼吸暂停，二者之间可能具有共同的病理生理机制，如氧化应激、血管收缩或血液凝结异常等[8]。

怀孕是另一个被识别出的中浆危险因子，怀孕期间血浆皮质醇水平增高，特别是怀孕第7～9个月时，怀孕相关的中浆倾向于表现为独特的白色视网膜下渗出，一旦分娩之后渗出常自行吸收[9]。

此外，心理应激既是中浆的后果之一，也是中浆的一个危险因子。容易冲动、成就期望值过高、情绪不稳定、过分投入竞争等A型性格与中浆发病明显相关。与慢性中浆相比，急性中浆患者具有更多不利的压力应对方式和生理性诉求。同时，使用精神类药物也是中浆的一个危险因子，提示心理压力可能与中浆发病相关[10]。

3 中浆的病理生理学

3.1 中浆的病理学特征 中浆的特点是视网膜下液体的局部积累和特发性脉络膜血管的局灶性渗漏。虽然构成中浆发病过程的病理生理学机制仍不清楚，但当前对中浆理解的重点在于异常的脉络膜循环。吲哚青绿脉络膜血管造影(ICGA)检查显示，中浆患者的脉络膜动脉和毛细血管充盈延迟、脉络膜静脉扩张和脉络膜毛细血管通透性增加。脉络膜血管高通透性被认为是中浆一个最主要的病变，很可能是脉络膜循环淤滞、缺血或炎症所致。此外，有学者检索文献后发现，所有与中浆相关的疾病，血纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1)水平均增高，提示脉络膜血管出现的缺血、静脉扩张等改变，可能还存在着血栓性机制[11]。同时也支持研究者所观察到的在中浆脉络膜毛细血管中，纤维蛋白溶解减弱和血小板聚集增加，可能是中浆发病的根源。

脉络膜增厚可能是中浆异常脉络膜循环的另一个支持证据，最近光学相干断层扫描的加强深度扫描模式(EDI-OCT)技术显示，脉络膜高通透性表现为视网膜下积液和脉络膜血管扩张，脉络膜新生血管形成(CNV)被认为是脉络膜增厚的一个原因，也是造成慢性中浆患者视力丧失的主要原因，但是脉络膜增厚的确切机制尚不明确。某些研究发现，在已经缓解的中浆患者中，脉络膜的厚度也不能恢复到正常的水平。而且增厚的脉络膜通常在眼轴短的眼中才被看见，表明眼轴较短可能在中浆脉络膜增厚中起到部分的作用[12]。

3.2 皮质激素与中浆的联系 研究发现，中浆与内源性和外源性皮质激素之间有密切的联系，提示皮质激素在中浆的病理过程中具有一定的作用，同时也提示皮质激素可能会使脉络膜血管或视网膜色素上皮对儿茶酚胺的作用更敏感。而且，皮质激素对肾上腺素能受体基因转录和表达具有一定的基因组效应，能够导致肾上腺素能受体的数量增加[13]。

根据文献报道，主要的肾上腺皮质激素如醛固酮和皮质醇，可通过与结构相似的盐皮质激素受体(mineralocorticoidreceptor,MR)或糖皮质激素(glucocorticoid,GR)受体结合而发挥作用。可表达MR及其11β-羟基类固醇脱氢酶2型前受体酶的肾脏，被认为是经典的MR敏感性器官，常通过激活MR来调节钠通道的表达和分布。内源性皮质醇对GR和MR具有相似的亲和力，而对于化学修饰后的合成或半合成治疗性GR，可增加其GR的亲和力，并减少其MR的亲和力。GR可激活肾脏中的MR，引起血管内间隔的水潴留和血压升高。结合这些事实，有学者提出了一个假说，GR也能通过激活MR，潜在性地调节眼睛里的水通道，导致GR在中浆病理过程中出现反常的干预水肿效应[14]。

除了肾脏之外，其他的器官、组织和细胞(脑、血管、脂肪组织，皮肤和巨噬细胞)也可表达MR，被认为是非经典的MR敏感性靶点。GR和MR在许多细胞中可以共表达，它们在分子和功能水平协同或竞争性相互作用，其结果为GR/MR平衡，对控制水电解质调节至关重要。在大多数组织中，生理状态下GR占据基础水平的主导地位，而MR通路的过度激活则是病理性的[15]。

研究发现，高水平的GR可能通过抑制胶原和细胞外基质成分的合成及抑制成纤维细胞活性，引起持续的脉络膜局灶性渗漏。低剂量的醛固酮可通过诱导氧化应激、炎症、增殖性重塑、纤维化和内皮细胞功能障碍，对血管系统发挥直接效应，表明醛固酮通过激活其配体或受体，可激活不同的病理性机制，从而激活MR通路。而且，使用MR拮抗剂治疗，可阻止病理性血管重塑。越来越多的证据提示，阻断MR的激活，对于内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和肾脏疾病可能具有治疗性价值[16]。

3.3 血管内皮来源的细胞因子和MR受体与中浆的关系 既往研究表明，血管内皮细胞可通过释放内皮来源的松弛性因子(如一氧化氮、前列腺素PGE2和PGI2及内皮细胞来源的超极化因子)维持自身的稳定，高血压、肥胖和2型糖尿病都与一氧化氮依赖的血管扩张能力降低有关。有直接的证据表明，Ca2+激活的传导性K+通道2.3(SKCa2.3)传导性钙激活的钠通道，通过调节从内皮细胞到小动脉内微血管中平滑肌细胞的电传导性，在高血压的发病当中起着非常重要的作用，同时这个通道在内皮细胞Ca2+信号和一氧化氮释放的调控中也发挥了一定的作用[17]。Stead等[18]发现在肥胖小鼠的模型中，缺乏SKCa通道会导致动脉血压增高，相反增加SKCa通道的表达，可维持内皮细胞依赖的血管松弛。而且内皮细胞来源的超极化因子，通过下调SKCa信号通路，能够介导小动脉乙酰胆碱诱导的微血管松弛。然而，改变内皮细胞表面SKCa通道表达及活性的机制至今还不清楚，在这个过程中蛋白质糖基化可能起到一定的作用，并且糖化终末产物和氧化应激也可减少SKCa通道的表达及活性。但是，SKCa通道能够在多大的程度上，减少钾离子运输和增强钾离子内吞作用尚不明确。最近的研究发现，脉络膜血管中存在着MR信号通路，不恰当激活脉络膜内皮细胞中的MR，可上调脉络膜内皮细胞中SKCa2.3，引起平滑肌细胞松弛及随后的脉络膜血管扩张。同时，不恰当或过度激活视网膜细胞和其他组织(如脑、血管)中的MR，可能与在中浆患者中观察到的已知共病(包括高血压、冠状动脉疾病和心理抑郁)也有关联[19]。

3.4 脉络膜新生血管形成与中浆之间的关系 实验研究证实，扩张的脉络膜血管将增加组织的流体静力压，引起脉络膜渗透性增高和局灶性脉络膜渗出(focalchoroidalexcavation,FCE)，导致视网膜和色素上皮之间积液区域扩大，摧毁视网膜色素上皮的屏障功能，促进视网膜色素上皮脱离的形成。临床观察发现，FCE与许多眼科疾病均相关，包括中浆、息肉状脉络膜血管病变(polypoidalchoroidalvasculopathy,PCV)、年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)、特发性脉络膜新生血管形成(choroidalneovascularization,CNV)等，特别是在中浆患者当中发生率更高，同时FCE与CNV明确相关，可能与脉络膜血流动力学紊乱有关[20]。有趣的是，ICGA检查的脉络膜着色区域虽然与脉络膜局灶性渗漏病灶相邻，但与EDI-OCT检查所见的脉络膜增厚区域并不一致，这两项检查结果差异的原因和意义，还有待于进一步的解释[21]。

研究发现，受皮质激素调节的钙黏蛋白-5(cadherin5,CDH5)与中浆之间有关联。CDH5是能在mRNA、蛋白质和转录后水平调节血管自身平衡的一个关键性基因。基于CDH5在细胞间黏附中的作用，研究人员在体外培养的血管内皮细胞中加入泼尼松龙和在小鼠器官中加入复方醋酸地塞米松乳膏，发现CDH5mRNA的表达均显著减少，导致血管渗透性增高，表明CDH5可能与中浆脉络膜血管的通透性改变潜在相关[22]。

3.5 光照强度与中浆的关系Norouzpour等[23]猜测，中浆除了与使用糖皮质激素有关外，也可能是由于脉络膜血管应答环境中急剧增加的光强度，导致脉络膜血管的局灶性渗漏所致。流行病学报道显示，大多数中浆病例中的黄斑均受到严重影响，由于黄斑位于辐照光线进入眼中的焦点，大多数光能被视网膜色素上皮和脉络膜吸收，会导致黄斑及黄斑下脉络膜的温度增加，因而脉络膜血管将起着黄斑温度调节器的作用。如果脉络膜血管急性扩张或扩张严重，可能会导致相对较薄的脉络膜血管壁发生渗漏。

3.6 血管内皮生长因子(VEGF)信号通路和Notch1-delta样配体4(Notch1-Dll4)信号通路在脉络膜血管生成过程中的作用 既往的研究显示，当脉络膜处于相对缺血缺氧状态下，可引起低氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1α)表达增加，激活VEGF信号通路，通过上调血管芽和血管网状丛中VEGF受体-2(VEGFR-2)的表达，下调血管内皮细胞中VEGF信号拮抗因子VEGFR-1的表达，促进脉络膜新生血管形成[24]。最近的研究表明，Notch信号通路与VEGF信号通路关系密切，Notch1特异性配体Dll4可能参与了调节CNV血管生成的HIF-1α-VEGF信号通路，Notch1-Dll4信号通路在脉络膜血管生成过程中，起到负反馈调节VEGF的生物学效应。研究显示，Notch1-Dll4信号通路的激活可导致血管内皮细胞中VEGFR-1的表达增加，减弱VEGF信号通路的作用，并抑制CNV的发展。相反，阻断Notch1-Dll4信号通路，则会加重CNV的严重程度[25]。研究还发现，在新生血管出芽(sprouting)过程中，Dll4是血管出芽的负向调节因子，主要表达于内皮顶端细胞(tipcells)，与邻近柄细胞(stalkcells)上的Notch受体结合后，可降低柄细胞对VEGFA的敏感性，抑制血管出芽。而Notch的另一个配体Jagged1是血管出芽的正向调节因子，可抑制顶端细胞中Dll4的表达，并增加顶端细胞对VEGFA的敏感性，促进血管萌芽。同时，NF-E2相关因子2(NF-E2-relatedfactor2，Nrf2)的缺失，能够引起Dll4表达和Notch活性增加，导致血管密度降低和内皮出芽减少，进而减少血管分支的形成。以上结果表明，在CNV的发展过程中，VEGFR-2、Jagged1等正向调节因子，与VEGFR-1、Dll4、Nrf2等负向调节因子相互作用，共同维持血管生长发育的动态平衡，它们之间的平衡最终决定了“血管生成性开关”是否、哪里、何时及如何打开[26]。此外，EphB4/ephrinB2、Hey1、Hey2、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1,NRP-1)、NRP-2、某些基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)、某些小干扰RNA(MicroRNAs,miRNA)、小胶质细胞、巨噬细胞等可能也参与了血管生成的过程。而且Notch信号与其他信号传导通路，如TGF-β、Wnt、SDF1/CXCR4、PI3K、p38MAPKβ等也存在相互联系，并共同影响着血管内皮细胞的增殖、凋亡、迁移及血管系统生长发育和病理性CNV发生。但是对于这些信号通路影响CNV血管生成的详细机制目前仍然所知甚少[27-29]。

总之，中浆是一个还未被完全了解的多因性疾病，因为对其病理生理学机制还不完全清楚，其治疗的金标准至今尚未确定，这也在很大程度上影响了中浆的治疗效果，特别是对于慢性和复发性中浆的治疗，仍然存在着不少的争议[24]。笔者相信，随着对中浆病理生理机制理解的不断深入，中浆治疗方法会得到不断的改进和完善，治疗水平也将逐步提高。

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彭晶莹(1990-)，在读博士，主要从事眼底疾病研究。

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