PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在胃癌中的研究进展*

潘理会，张 平，李春辉

（1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院）

综述讲座

PI3K/AKT/mTOR信号传导通路在胃癌中的研究进展*

潘理会1，张 平1，李春辉2△

（1.承德医学院，河北承德 067000;2.承德医学院附属医院）

PI3K/AKT/mTOR信号通路;胃癌;研究进展

胃癌的形成是一个十分复杂的过程，不但涉及到基因的突变，还涉及到细胞内信号传导通路的改变。PI3K/ AKT/mTOR通路是细胞内重要的信号传导通路之一，该通路活化可以抑制多种刺激诱发的胃癌细胞凋亡，促进细胞周期进展，促进血管形成，参与胃癌的侵袭和转移[1-2]。现就PI3K/AKT/mTOR通路的结构特点及在胃癌发生、发展中作用的研究进展进行综述。

1 PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的结构特点

细胞信号传导是外源性信息传入细胞内引起细胞应答反应的过程，它是通过细胞外信号分子作用于靶细胞表面，或内部的受体传入细胞内，经细胞内信号转导分子作用，使细胞功能发生变化[3]。PI3K/AKT/mTOR信号传导通路存在于细胞中，参与调节细胞的生长、增殖、迁移、凋亡及周期运行。

1.1 磷脂酰肌醇-3羟基激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K） PI3K是一种酯酶，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3个亚型，目前发现仅Ⅰ型与肿瘤发生有关。该型是由催化亚基(P110）和调节亚基(P85）组成的异源二聚体，具有脂类激酶活性和蛋白激酶双重活性。PI3K激活有两种方式，一是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起P110/P85二聚体构象改变而被激活;二是通过Ras和p110直接结合使PI3K的活化，活化后PI3K使质膜上二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2）磷酸化为三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3作为第二信使进一步激活下游信号分子，共同参与调节细胞生长、增殖、凋亡、迁移、周期变化。

1.2 丝氨酸/苏氨酸激酶 AKT是一种蛋白激酶，因其蛋白质产物与蛋白激酶A和蛋白激酶C高度同源又称为蛋白激酶B(protein Kinase B, PKB)。目前，发现在哺乳动物中AKT有3个亚型:AKT1、AKT2、AKT3，它们虽由完全不同的基因编码，但有相似的蛋白结构，分为三部分，从氨基端到羧基端依次为PH结构域、催化结构域、调节结构域。PH结构域含有特异性的血小板-白细胞C激酶底物同源结构区域，在AKT激活的过程中介导AKT膜转位。在催化结构域和调节结构域分别有308位苏氨酸（Thr308）及473位丝氨酸(Ser473）两个识别位点，故AKT同时具有苏-丝氨酸激酶的活性。PI3K激活产物PIP3与AKT的PH结构域相结合，将AKT从胞质易位到胞膜，发生构象的改变，并接近PIP3依赖性蛋白激酶(PDK1、PDK2)，在PDK1、PDK2的催化作用下，AKT的Thr308和Ser473位点分别被磷酸化而激活，活化的AKT从细胞膜上释放到细胞浆，将生物学信息传递给下游靶蛋白分子，继续传递生物学信息。

1.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyci mTOR） mTOR是一种脯氨酸调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由于它的羧基末端与PI3K的催化区有高度同源性，故其属于PI3K蛋白激酶家族成员。mTOR在细胞内存在两种复合形式:mTORC1和mTORC2，这两种蛋白复合物在结构和功能上完全不同，mTORC1主要由Raptor亚基构成，对雷帕霉素靶敏感;mTORC2主要由Rictor亚基构成，对雷帕霉素靶不敏感。mTORC1可被活化的AKT直接激活，mTORC2可在活化的AKT的Ser473位点上完全被活化。活化的mTOR作用于下游底物分子P70S6K和4EBP1，参与细胞功能的调节，引起细胞信号转导的一系列级联反应。

2 PI3K/AKT/mTOR信号传导通路与胃癌发生、发展的关系

PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活，导致多种细胞的生理功能调节失调，可加快细胞周期进程，抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞侵袭和转移，促进肿瘤血管形成，导致肿瘤的发生、发展[4]。

2.1 PI3K/AKT/mTOR在胃癌中的表达 有研究显示[4]，PI3K/AKT/mTOR在胃癌肿瘤组织中存在着过表达。Murakami[5]和Tian等[6]研究发现，癌瘤组织中PI3K和AKT的表达水平明显高于癌旁组织。Yu等[7]研究显示，胃癌组织中总mTOR和p-mTOR的过表达总比率分别为50.8%和46.5%，因此，推测胃癌组织中PI3K/AKT/ mTOR表达的强弱可作为恶性程度判断的参考指标，对胃癌的早期诊断、预后评估具有指导意义。

2.2 PI3K/AKT/mTOR对胃癌细胞周期的调节 细胞周期是细胞生命活动的基本过程，DNA合成和细胞分裂是细胞周期的两个主要事件，信号通路是多种生长因子、细胞因子调控细胞周期运转的重要途径。PI3K/AKT/mTOR通路可促进细胞的蛋白质合成和有丝分裂，加速细胞周期进程，在细胞周期的调控中起着重要作用。安俊平[8]和费洪荣[9]等的研究证明，PI3K在胃癌细胞的分化周期中，可促进肿瘤细胞向DNA合成期和有丝分裂期转化，加快细胞周期运行。

mTOR控制着一些蛋白的翻译，而这些蛋白是编码细胞周期所必需的，抑制mTOR信号通路会引起细胞周期G1期的延缓或阻滞，许多肿瘤(包括胃癌）的特点就是G1期调节紊乱。因此，mTOR可能成为抑制胃癌细胞增殖的潜在靶点[10]。

2.3 PI3K/AKT/mTOR对胃癌细胞凋亡的调节 PI3K/ AKT/mTOR通路可调控多个与细胞凋亡有关的家族,是一条经典的促存活、抗凋亡的信号转导通路。Fas是肿瘤坏死因子/神经生长因子受体家族成员之一，是细胞凋亡的重要信号分子，其与相应配体FasL结合，将死亡信号向细胞内传递，介导细胞凋亡。Osaki等[11]对胃癌细胞系MKN-45的研究中发现，PI3K/AKT途径在抵抗Fas介导的凋亡中起重要作用。

2.4 PI3K/AKT/mTOR促进胃癌血管生成 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前所知的作用最强的促血管内皮生长的细胞因子，缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor1, HIF-1α)是 诱 导 新 生血管生成的一个主要调控因子，而VEGF的启动子中含有HIF-1α结合位点，被认为是HIF-1α的下游基因，二者结合，共同促进肿瘤血管新生。Kobayashi等[13]研究显示，PI3K/AKT在胃癌的血管新生中起着一定作用。周晓东等[14]检测了胃癌组织中P-AKT、VEGF的表达情况，结果显示P-AKT、VEGF表达的阳性率明显增高，且表达水平与胃癌组织中微血管密度(MVD）显著正相关。冯丽娟等[15]的研究也发现，胃癌组织中P-mTOR和HIF-1α呈阳性表达，且二者的表达高度相关，同时，胃癌组织的微血管密度MVD显著高于癌旁组织。Cejka等[16]采用mTOR的抑制剂everolimus作用于小鼠胃癌模型，结果发现，肿瘤组织的MVD明显降低，说明在胃癌组织中，mTOR能促进胃癌新生血管的生长，从而促进胃癌的发生、发展。

2.5 PI3K/AKT/mTOR促进胃癌细胞的侵袭和转移 PI3K/ AKT/mTOR信号通路的异常表达与胃癌的侵袭和转移密切相关。周诗琼[17]和Xu等[18]研究发现，PI3K蛋白的阳性表达率与胃癌Lauren分型无关，但与癌细胞分化程度和淋巴结转移显著相关，表明PI3K蛋白的表达与胃癌细胞的转化过程以及侵袭转移有关。Li等[19]研究发现，P-mTOR的过表达与淋巴转移及预后相关，可作为判断胃癌的预后分子。袁火忠等[20]发现，胃癌组织中mTOR的表达与浸润深度、淋巴转移及临床分期呈正相关关系，提示mTOR参与了胃癌细胞的侵袭、转移过程。

3 PI3K/AKT/mTOR信号传导通路靶向药物在胃癌中的应用

分子靶向治疗是以肿瘤细胞中过度表达的某些标志性分子为靶点，选择特异性阻断剂，有效干预分子调控，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。目前，已有许多特异性强、毒性低的靶向药物应用于临床。近年来，针对PI3K/ AKT/mTOR组成的信号通路在肿瘤中过量表达，对肿瘤的发生、发展中起着重要作用，一些阻断PI3K/AKT/ mTOR通路的靶向药物在胃癌的临床研究试验中取得了可喜成果。

Xing等[21]研究 认 为，PI3K是PI3K/AKT/mTOR通路的始动因子，其抑制剂具有重要作用，代表药物主要为LY294002和MLN1117。LY294002可抑制肿瘤血管增生，抗肿瘤作用较为显著，有较好的应用前景。

AKT处于PI3K/AKT/mTOR通路的中心环节，其抑制剂具有明显的优势。研究证实，影响AKT/mTOR信号通路抗肿瘤药物Perifosine(哌立福辛）既可抑制胃癌细胞SGC-709增殖，又可诱导SGC-709细胞发生凋亡[22]。

mTOR是PI3K/AKT/mTOR通路下游重要的底物之一的靶分子， 其抑制剂是该通路中研究最为深入的靶向药物。目前，依维莫司(everolimus,RAD001)和西罗莫司脂化物(CCL-779）已被确定为抗肿瘤药物，该药物有较强的水溶性和稳定性，可降低胃癌细胞中mTOR的活化，进而改变下游P70S6K和4EBP1蛋白的磷酸化水平，从而抑制胃癌的发展[23]。

4 展望

综上所述，PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌组织中异常活化，导致细胞恶性增殖、凋亡受阻、周期运转加快、促进肿瘤的血管新生和侵袭转移等，有利于胃癌的发生、发展。因此，深入研究和揭示PI3K/AKT/mTOR信号通路在胃癌发生、发展过程中的作用机制，研发特异性强、毒性低的靶向治疗药物具有重要意义。相信在不久的将来，以PI3K/AKT/mTOR信号通路为靶点的小分子药物将有望在胃癌的生物治疗中取得突破性进展。

[1]Yoshida M.Discovery of HTLV-1, the f rst human retrovirus,its unique regulatory mechanisms, and insights into pathogenesis[J]. Oncogene,2005,24(39): 5931-5937.

[2]Van Dooren S,Salemi M,Vandlamme ΑM.Dating the origin of the Αfrican human T-cell lymphotropic virus type-i(HTLV-I) subtypes[J].Mol Βiol Evol,2001,18(4):661-671.

[3]李鹏,王静怡,李晓燕,等.PI3K/AKT/mTOR细胞信号传导通路在细胞调控中的作用[J].河北医药,2014,36(9):1389-1392.

[4]Sun SY,Zhou Z,Wang R,et al.The famesyltransferase inhibitor Lonafamib induces growth arrest or apoptosis of human lung cancer cells without downregulation of Αkt[J].Cancer Βiol Ther, 2004,3(11):1092-1028.

[5]Murakami D,Tsujitani S,Osaki T,et al.Expression of phosphorylated ΑKT(pΑKT) in gastric carcinoma predictsprognosis and eff cacy of chemotherapy[J].Gastric Cancer,2007, 10(1):45- 51.

[6]Tian WY,Chen WC,Li R,et al.Markers CD40,VEGF,ΑKT,PI3K,and S100 correlate with tumor stage in gastric cancer[J]. Onkologie,2013,36(1-2):26-31.

[7]Yu G,Wang J,Chen Y,et al.Overexpression of phosphorylated mammalian target of rapamycin predicts lymph node metastasis and prognosis of Chinese patients with gastric cancer[J]. Clin Cancer Res,2009,15(5):1821-1829.

[8]安俊平,朱正秋.PI3K/AKT信号传导通路调控胃癌细胞SGC-7901生长的研究[J].辽宁医学院学报, 2010,31(6): 487-489.

[9]费洪荣,赵莹,王桂玲,等.PI3K/mTOR双重抑制剂PF-04691502诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡[J].中国病理生理杂志,2013,29(11):1962-1965.

[10]常亮,刘巍.mTOR通路与胃癌的研究进展[J].中国肿瘤临床,2012,39(2):18-20.

[11]Osaki M,Kase S,ΑdachiK,et al.Inhibition of the PI3K-ΑKT signaling pathway enhances the sensitivity of Fas-mediated apoptosis in human gastric carcinoma cell line,MKN-45[J].J Cancer Res Clin Oncol,2004,130(1):8-14.

[12]苑林宏,夏薇,赵秀娟,等.芹菜素通过抑制PKB/AKT激酶活性诱导人胃癌细胞凋亡[J].科学通报,2007,52(13): 1523-1528.

[13]Kobayashi I,Semba S,Matsuda Y,et al.Significance of ΑKT phosphorylation on tumor growth and vascular endothelial growth factor expression in human gastric carcinoma[J]. Pathobiology,2006,73(1):8-17.

[14]周晓东,陈红霞,关润年,等.AKT的活化对胃癌血管新生的促进作用[J].世界华人消化杂志,2011,19(7):744-748.

[15]冯丽娟,卢雪峰,何庆泗,等.胃癌组织中mTOR和HIF-1的表达及血管生成[J].中国现代普通外科进展,2009,12 (12):1036-1039.

[16]Cejka D,Preusser M,Woehrer Α,et al.Everolimus (RΑD001) and anti-angiogenic cyclophosphamide show long-term control of gastric cancer growth in vivo[J].Cancer Βiol Ther,2008,7(9):1377-1385.

[17]周诗琼,陈洪雷,姚峰,等.PIEN、PI3K和AKT蛋白在胃癌组织中的表达及其临床意义[J].武汉大学学报(医学版),2006,27(4):433-434.

[18]Xu DZ,Geng QR,Tian Y,et al.Αctivated mammalian target of rapamycin is a potential therapeutic target in gastric cancer[J]. ΒMC Cancer,2010,10:536.

[19]Li Β,Wang L,Chi Β.Upregulation of periostin prevents p53-mediated apoptosis in SGC-7901 gastric cancer cells[J].Mol Βiol Rep,2013,40(2):1677-1683.

[20]袁火忠,黄兴伟,谢敏明,等.Grb2和mTOR在胃癌中的表达[J].广东医学,2011,32(19):2544-2545.

[21]Xing CG,Zhu ΒS,Fan XQ,et al.Effects of LY294002 on the invasiveness of human gastric cancer in vivo in nude mice[J]. World J Gastroenterol,2009,15(40):5044-5052.

[22]费洪荣,陈洪蕾,辛晓明,等.AKT抑制剂抑制胃癌细胞增殖并诱导凋亡的实验研究[J].中国病理生理杂志,2011, 27(6):1084-1089.

[23]Doi T,Muro K,Βoku N,et al.Multicenter phase, study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(11):1904-1910.

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2015-11-18)

* 承德市科学技术研究与发展计划(20142030）

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