创伤后凝血病

王建柏，高劲谋，胡 平

·讲 座·

创伤后凝血病

王建柏，高劲谋，胡 平

创伤后凝血病是严重创伤诱发的机体凝血功能障碍，是多因素、多机制相互作用的结果，是创伤救治中的棘手难题。认识创伤后凝血病的高危因素及凝血功能检查能及时诊断创伤后凝血病，有效止血、损害控制性复苏和纠正“致死三联征”是处理创伤后凝血病的重要措施。

创伤； 凝血病； 血栓； 损害控制

创伤后凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)是严重创伤后以组织损伤为始动因素的凝血功能紊乱，是多因素、多机制相互作用的结果。TIC与预后密切相关，需要尽早识别和及时处理。有效外科止血措施、损害控制性复苏，特别是止血性复苏、及时有效纠正“致死三联征”是防治TIC的重点和难点。

1 TIC的定义

TIC是严重创伤后多因素作用下导致机体出现以凝血功能障碍为表现的临床病症[1]。临床以钝性脑创伤、大量血胸、严重肝脏损伤、骨盆骨折、肢体广泛碾压撕脱伤等多见。Epstein等[2]的Meta分析结果显示，单纯创伤性颅脑损伤患者并发凝血功能障碍的发生率为35.2%；25%～40%的严重创伤患者在入院时存在不同程度的急性TIC[3]。TIC是临床救治难题，对预后有重要影响，需要尽早识别和及时处理。随着对其病理生理研究的不断深入，其救治结局已得到明显改善。据笔者医院的创伤数据统计，近30年TIC死亡率呈逐年下降：20世纪80年代后期死亡率为90%；90年代初期为54%、后期为38%；21世纪前10年为25%，近5年的死亡率<20%。

2 TIC的发生机制

目前认为TIC的发生是多因素相互作用的结果，但确切机制尚未十分明了。有证据表明组织损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎症反应在TIC的发病中起主要作用。而这些病理生理过程涉及众多分子和细胞的作用，在本质上是循环中的促凝因子、抗凝因子、血小板、内皮细胞和纤溶系统之间的动态平衡被破坏[4]。

2.1 组织损伤是TIC始动因素 组织内皮细胞损伤后Ⅲ型胶原和组织因子(tissue factor，TF)暴露，大量TF进入血液循环中，通过与von Willebrand因子、血小板及Ⅷ因子结合，迅速引起外源性凝血级联反应，同时使机体的纤溶活性增强。TF 是广泛表达于各类组织细胞表面的穿膜蛋白，因此，创伤后TF自损伤组织中大量释放即成为TIC的始动因素[4]。

2.2 休克或低灌注是诱发TIC的关键因素 有25%的严重创伤患者在到达急诊室之前即存在创伤性凝血功能障碍，而且在未发生酸中毒、低体温之前，仅仅在出现低灌注而并未进行大量液体复苏时，就可以检测到急性凝血功能障碍[3]。这种创伤后凝血功能障碍的早期阶段，也被称为内源性急性凝血功能障碍(endogenous acute coagulopathy，EAC)[5]。组织低灌注时，内皮细胞释放血栓调节蛋白增加，结合凝血酶并抑制其功能，同时激活蛋白C而抑制V、Ⅷ因子的功能，使机体抗凝活性增强[6]。活化蛋白C(activated protein C，APC)在创伤早期的作用和对TIC发展的细胞保护和抗凝双重功能已被公认[7-8]。

2.3 凝血底物的消耗与功能异常 充足的凝血底物(凝血因子、纤维蛋白原和血小板等)才能保证机体正常的凝血，其过度消耗和稀释可加速TIC的发展。大出血和创面形成的广泛微血栓可短时间内消耗大量的凝血底物，如不及时补充和纠正即发生TIC。而且当患者受到严重创伤后，其体内凝血因子及血小板功能出现异常。Windelov等[9]认为，创伤患者存在严重持续的血小板功能障碍，并且该结果与这些患者的早期及晚期死亡率均相关。严重创伤可导致机体内环境发生严重紊乱，如低体温、酸中毒等，影响凝血底物的功能，促进TIC的病理发展。严重低体温(<35℃)可抑制血小板的激活、凝集和黏附至内皮细胞；低体温还显著抑制凝血因子功能，使凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血酶原时间(APTT)延长，且这种改变与体温的降低呈正相关；当pH降至7.2以下时多种凝血因子(Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 等)的活性受到抑制，凝血酶原的激活降低，血小板的凝集功能受损[4]。

2.4 纤溶亢进 纤溶亢进的病理生理本质是循环中大量的纤溶酶原被激活为纤溶酶，纤溶酶引起纤维蛋白溶解，导致纤溶系统功能亢进。纤溶酶原的激活主要有组织型纤维蛋白溶酶原和尿激酶型纤维蛋白酶原激活物两条途径。休克、组织缺氧、循环中儿茶酚胺和血管内皮损伤均是纤溶的强效激活剂，但是其激活的确切机制仍不清楚。目前研究已证明在创伤休克患者血液中纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI 1)有减少而组织纤溶酶原活性有提高[10]。

2.5 医源性凝血功能障碍 急诊处理TIC时不恰当的处理策略(如大量晶体液输入、大量输血、粗糙的外科止血措施)可导致医源性凝血功能障碍。大量输注晶体液，会加重稀释性凝血功能障碍和稀释性贫血；过量液体输注不仅加速血液流动增加出血，还可导致不稳定的凝块脱落或移位引发再出血；大量输入晶体液致使红细胞压积过低可改变正常红细胞层流，减少血小板和内皮细胞的黏附和相互作用；大量输血可导致肝脏合成凝血因子和骨髓生成血小板功能受到抑制；粗糙止血手段导致出血不能及时阻断，血液量增加，加速TIC发展。

3 TIC诊断

3.1 认识TIC的高危因素 创伤患者入院即行伤情评估，首先要早期识别TIC的高危因素，包括重型颅脑损伤、胸腹腔大量积血、严重肝脏损伤、骨盆骨折并腹膜后血肿、肢体多处骨折或广泛皮肤撕脱伤、接受大量输液输血、损伤严重度评分(ISS)>16等。颅脑损伤患者入院时凝血酶时间(TT)延长的发生率达55．8%，而出现弥漫性血管内凝血(DIC)的比例达36%[11]。其次需细致入微的临床观察，创伤后凝血病缺乏特异性症状和体征，临床上可以根据创面、浆膜表面、皮肤切缘、气管内、胃肠减压管内、血管穿刺处等部位的广泛渗血来初步判断。保持对创伤患者易并发TIC的警惕性可以早期识别并作出处理，改善预后。

3.2 凝血功能指标实验室检查 传统的TIC诊断标准为英国国家输血服务中心和美国病理学家学会1994年提出的如下指标：PT>18s、APTT>60s、TT>15s，即可诊断创伤后凝血病[12]。目前，血液粘弹性实验包括血栓弹力图测定(TEG)和旋转血栓弹力图测定(RTEOM)因其能动态反映整个凝血过程、纤溶状态和检测快速等优点成为早期诊断TIC的主要依据。依靠RTEOM，如果5min内血凝块振幅<35mm，就能够诊断TIC[13]。粘弹性实验血凝块强度的持续下降可以作为TIC的广义定义[14]。

4 TIC的防治

TIC对创伤预后有着非常重大的影响，2006年国际上发起“针对创伤大出血的教育努力”(educational initiative on critical bleeding in trauma，EICBT)的行动，旨在提高创伤救治人员对创伤后凝血病的认识和救治水平[15]。积极手术止血加抗凝血病治疗是无可替代的救命手段[16-17]。

4.1 快速而有效的外科止血 包括手术止血及血管腔内介入止血。紧急外科止血是抗休克的根本措施，快速而有效止血将阻止凝血因子、纤维蛋白原和血小板的迅速丢失，避免血流动力学的进一步恶化，有助于TIC 的复苏。有效止血并非精准止血。如肺门血管气管伤行紧急剖胸肺门阻断；严重肝脏损伤出血采用Pringle法阻断肝门三管、肝固有动脉结扎及肝周填塞术；严重骨盆骨折行双侧髂内动脉结扎或腹膜外骨盆填塞术；肢体出血采用加压包扎等外科措施及时有效阻断出血。随着介入技术的不断发展，紧急血管腔内介入止血已成为抢救生命的必备手段。如大动脉损伤腔内支架治疗，钝性肾脏损伤采用肾动脉造影栓塞治疗，严重肝脏损伤采用肝固有动脉造影栓塞术，严重骨盆骨折采用髂内动脉栓塞术，甚至可行主动脉腔内球囊阻断术等抢救措施。对无法通过外科或介入技术确切止血，或已发生严重酸中毒、低体温和凝血功能障碍者，可采用局部填塞、加压包裹等损害控制性手术。对某些濒死创伤患者，按部就班的手术程序必将延误救援“黄金1小时”，泼洒消毒及戴双层手套即可行剖胸、剖腹手术，必要时在急诊室进行。

4.2 损害控制性复苏(DCR) 至2006年Holcomb提出DCR以来，临床医师越来越重视严重创伤患者的早期救治策略。DCR包括三方面：限制性液体复苏或低压复苏；止血性复苏；损害控制性外科(DCS)手术。

4.2.1 限制性液体复苏或低压复苏 对于“非控制性失血休克”患者在创伤后短时内(90min)复苏液体量应控制在1500～2000mL。以低渗或等渗氯化钠和乳酸林格氏液等晶体液为主，合并严重颅脑损伤者应避免使用乳酸林格氏液。通过延迟复苏时间或限制输入液体量将收缩压控制在80～90mmHg,平均动脉压50～65mmHg；合并颅脑损伤、高血压患者及老年患者平均动脉压应控制在80mmHg以上确保脑组织灌注。但“允许性低血压”的时间应尽可能控制在短时间内，尽快实施外科有效止血才是根本[18]。

4.2.2 止血性复苏 DCR强调复苏早期应用血液制品，严格限制晶体液的输入，防止稀释性凝血障碍发生。严重创伤患者急诊评估后立即通知输血科配血，无需等待实验结果，而看似正常的急诊检查结果会掩盖凝血障碍的事实存在。急诊手术同时行输血治疗，出血控制后应提高输血速度以补充循环容量。虽然新鲜温暖全血是抢救大失血患者最好的血液制品，但现阶段的输血法规只能提供成分血。研究表明新鲜冰冻血浆与红细胞悬液(FFP/RBC) 输注比例在1∶2～3∶4时治疗效果最佳，而比例≥1∶1并未能体现出更好的效果，部分患者使用1∶1输注比例反而出现负性治疗效果[19]。及时补充血小板及冷沉淀，严重创伤输血专家共识对血小板<50×109/L时；TEG表现为功能性纤维蛋白原(Fib)缺乏或血浆Fib<1.5～2.0g/L时，对血小板、Fib或冷沉淀的输注作出1C推荐，输注的首剂量为Fib 3～4g或冷沉淀2～3U/10kg(100mL FFP制备的冷沉淀为1U)，对于70kg左右的成年人而言，为15～20U[20]。

4.2.3 损害控制外科 对于濒死创伤患者，若要完成长时间(一般>1h)手术，无疑增加创面出血、内脏器官暴露、麻醉药物用量等医源性的创伤打击，会加重TIC发展。而初期只采用阻断出血和污染的手术(即损伤控制性手术)，待ICU复苏成功后再行确定性手术能提高救治成功率。如脾蒂血管阻断，胃肠断端阻断，肝脏、骨盆局部填塞，肢体毁损近端束扎暂缓截肢等手术措施，血乳酸或剩余碱提示休克纠正后再行确定性手术。抢救大出血创伤患者需遵循两原则：DCS原则及“抢救生命第一，保留器官(肢体)第二”原则。

4.3 及时纠正酸中毒、尽快维持正常体温 严重创伤时TIC一般不是单独发生，常合并酸中毒和低体温，即构成“致死三联征”。三者互相影响，促成彼此加重，形成恶性循环；及时纠正酸中毒和维持正常体温能逆转TIC的继续恶化。通常采取提高环境温度、躯体保温、避免长时间的剖腹剖胸手术和加温输注液体等措施可以预防低体温。酸中毒在TIC的发生中发挥重要的作用，尤其在pH<7.2时更显著。酸中毒的防治主要通过纠正组织低灌注、提高血液携氧能力、改善细胞代谢和限制含氯液体入量等措施。抢救休克常规应用碳酸氢钠或三羟甲基氨基甲烷予以纠正，应用剂量应根据实验检测值不断调整。

4.4 抗凝血病药物使用

4.4.1 氨甲环酸 氨甲环酸是一种抗纤溶制剂，已作为大出血的抢救用药，严重创伤输血专家共识作出1A推荐。推荐首剂量为1g，10min内静脉滴注完，随后以120mg/h泵注，维持8h。伤后3h内应用氨甲环酸，可显著减少创伤患者的出血量、输血需要量和死亡率。推荐尽早(伤后3h内)使用氨甲环酸，但如果延迟使用，其疗效将下降，甚至有害无益[21]。

4.4.2 重组因子Ⅶa(rFⅦa) rFⅦa能在活化的血小板表面促进凝血酶的产生，从而发挥止血作用，且形成的血栓较稳定，不易被早期纤溶降解。在美国及欧洲已常规使用rFⅦa作为损害控制治疗中重要的辅助方法。在使用rFⅦa前需纠正酸中毒及血小板减少、提高收缩压加强该药治疗效果。如果采取多种措施控制出血，并积极使用血液成分及抗纤溶药物，仍然持续存在的顽固性出血，可考虑使用rFⅦa，首次剂量为4.8μg rFⅦa (相当于60～80μg/kg)，观察15～30min后，若效果不佳，再次给予4.8mg[22]。但其价格昂贵，影响在国内的普及应用。

4.4.3 其他止血药物 如果创伤患者正在单独使用阿司匹林，建议使用去氨加压素(0.3μg/kg)，但不建议在创伤出血患者中常规使用去氨加压素；对于需要紧急逆转抗华法林治疗的创伤患者及血栓弹力图提示有凝血启动延迟的出血患者，建议使用凝血酶原复合物[23]；钙是很多凝血因子的辅助因子，而且血制品利用枸橼酸盐抗凝，枸橼酸盐螯合钙离子，进一步恶化了低钙血症。适当补充钙剂有利于救治TIC，笔者对接受每1 000mL血液制品的患者常规使用10%葡萄糖酸钙10mL，建议至少维持血钙在0.9mmoL/L[24]。

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(本文编辑： 郭 卫)

Trauma-induced coagulopathy

WANGJian-bai,GAOJin-mou,HUPing

(Department of Traumatology,Chongqing Emergency Medical Center,Chongqing 400014,China)

Trauma-induced coagulopathy(TIC) is coagulation dysfunction induced by severe trauma,and is the result of multiple independent but interacting mechanisms. It is a great challenge in the treatment of trauma．Early identification of coagulopathy is dependent on awareness of high risk factors and examination of coagulative function．Effective haemostasis, damage control resuscitation and the management of “lethal triad” are the main treatment strategies of TIC．

trauma； coagulopathy； thrombus； damage control

1009-4237(2016)11-0703-03

重庆市卫生计生委医学科研计划项目(20143015)

400014 重庆,重庆市急救医疗中心创伤科

R641

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.11.021

2016-07-05；

2016-09-07)