微生物送来的基因剪刀

陈朝

我们一直在尝试编辑基因，这可是所谓生物遗传的密码。

病毒这两个字，每一个都让人恐惧。它们侵入细胞，将自己的遗传物质注入其中，利用细胞内的环境复制自己，这个过程很可能导致细胞病变、死亡。但病毒并不在乎，或者说，病毒那些自私的基因并不在乎。它们唯一要做的就是复制自己，感染更多的细胞才能最大化自己的利益。

在这种战争中，另一方当然也不能示弱。比如我们人类，身体中有一套复杂的免疫系统帮助我们对抗病毒。但是，简单的细菌和古细菌自己的身体仅仅是一个单独的细胞，不像我们人类，用各种高度分化的细胞筑起了免疫的长城。果然，这些微生物在残酷的生存竞争中也不会坐以待毙。

这就要从八十年代说起了，科学家在细菌的基因中发现了奇特的重复片段，这些基因看似对细菌的生存没什么作用，却大量地存在于多种细菌和几乎所有古细菌的基因中。后来又发现，一些片段和噬菌体等病毒的基因近似，看起来，好像是病毒的基因混进了细菌的基因中。

这是一种无可奈何的基因混杂吗？毕竟这些原始的原核生物和我们不一样，缺乏细胞核等各种机制保护自己的基因。但这种有规律的基因片段恐怕不是一场生化混乱的结果。科学家从免疫的角度理解这些基因，就发现了它们神奇的作用。

原来这些基因被转录成RNA后，会和一种叫做Cas的蛋白共同作用，并能够剪切掉和自己匹配的DNA。也就是说，细菌和古细菌携带了一段本来属于病毒的DNA，这段DNA成了病毒的通缉令，一旦有病毒入侵，这些微生物就放出携带了通缉令的蛋白质，把病毒的DNA剪碎。

在和病毒的残酷斗争中，一旦细菌、古细菌能够幸存，就把敌人的基因记录下来，直接放置在自己的基因组中，等到下一次近似的外敌入侵，就能利用这个“记忆”放出一把剪刀。而且因为“记忆”位于基因组，这种能力还将遗传给自己的后代。

科学家把这个系统命名为“规律间隔成簇短回文重复序列”（CRISPR），是一种后天获得、还能遗传给后代的免疫能力。

从八十年代发现这些奇特的DNA序列，到理解了它们的遗传涵义，这之间一下耗费了二十年的时间。直到2005年我们才理解这种序列的免疫能力，并在之后理解了这些基因如何转录、又如何和Cas蛋白质结合变成一把自己寻找目标的剪刀。之后的事情就变得有趣了。

我们一直在尝试编辑基因，这可是所谓生物遗传的密码。我们希望能够给生物加入一些基因，让他们获得不同的能力，或者减掉某些基因，防止这些捣乱基因给我们带来疾病。但是，先不说实现这些愿望，光是改变小白鼠、斑马鱼等动物的基因，CRISPR/Cas9就已经是一件称手工具了。

可是编辑基因谈何容易？基因是细胞生命的核心，细胞有一系列机制防止它们被各种外来因素改变，不仅有染色体等物质的保护，基因本身也是缠绕在一起的双螺旋。我们不妨把基因的剪辑想象成剪辑胶片，只不过这一次，我们不能用眼睛看着胶片，因为这堆胶片还是缠绕在一起的一团乱麻。

于是，我们先是发现了基因上的一些位点可以用来剪切，但之前的几种技术不仅耗时很长、价格昂贵，剪切的位点也有一些限制。此时CRISPR/Cas9技术来到了我们面前——一把自己寻找目标的剪刀。

想想看，CRISPR的能力是根据一段DNA，主动找到对应的DNA并将它解旋、剪断，而基因编辑的第一步正是剪开基因。如果是基因敲除，只要剪开后等待基因自行修复，原有基因可能就失去了功能。如果想加入新的基因，那么剪开也是加入的第一步。于是，它就从一种微生物的免疫系统，变成了基因编辑的得力工具。

我们已经能够制造Cas蛋白和引导生化反应需要的RNA，只要把想切割的基因做成片段植入到真核细胞生物内，它们就会自己在体内制造包含这些片段的“剪刀”。只不过这一次剪刀的目标不是入侵者的DNA，而是自己基因组中科学家需要剪开的DNA。这种技术一投入使用，立刻成了最热门的基因编辑技术。

为什么呢？便宜和高效。以前的几种技术需要特定的实验室，周期在两个月甚至更长，一次花销在2500美元到7000美元之间。如今，任何实验室只要购买Cas9等试剂就能开始工作，一单元的费用仅仅50到100美元，周期也可能缩短到两周。而且，这个技术适用范围非常广，多种模式生物、细胞、组织都已经尝试了用它来编辑基因。

一种廉价高效的基因编辑技术，一下点燃了很多希望：艾滋病的治愈、自闭症、渐冻人、编辑免疫细胞、研制新药……不仅在科研领域，医疗和工业界立刻意识到这种技术的妙用。

就在2015年，一名女孩利用基因编辑治愈了白血病。医生取出她的免疫细胞进行改造，让细胞能杀死癌细胞，又能抵挡住化疗药物。尽管这次治疗没有使用CRISPR/Cas9，但毫无疑问，如果能方便地编辑体细胞，激活或者关闭一些功能，可能就能催生一些魔法般的治疗手段。

于是，2013年时科学界了解了CRISPR/Cas9，到了2015年，它已经成了科学新闻中的大明星。《科学》杂志将它评选为年度十大科学事件，由互联网大佬注资的科学突破奖也颁发给了发现这一机制的科学家。在新闻照片中，这些平时身着白大褂的学者换上了晚礼服，被一群明星大腕、亿万富翁簇拥在期间。

毫无疑问，科学家应该拥有这种荣誉，但这个画面也让我们知道，工业界敏感的嗅觉早就感到了这种技术蕴含的机会。

争议自然也接踵而来。首先是发明人的争端：《纽约时报》反复报道了詹尼佛·杜德娜（Jennifer Doudna），中文媒体则关注做出重大贡献的麻省理工学院博士张锋。这个伟大的科学成功是由多个科研小组从不同角度发现的，又经过许多学者的共同努力，才获得了突破。

著名学者埃里克·兰德（Eric S. Lander）在《细胞》上发表了《CRISPR的英雄们》一文，记叙了一场正在发生的科学发现史。他领导的Broad研究所还申请了包含CRISPR/Cas9系统载体和操作的专利。文章立刻引起了一些同行的怒火，人们发表了评论，认为兰德在评价科学家时厚此薄彼，并不惜称呼他为科学界的恶棍。至于专利，并不控制所有相关技术，引发的影响则有待观察。

另一项争端几乎伴随各种基因工程，那就是扮演上帝的指责。也许有些人对“上帝”这个词无感，但CRISPR/Cas9确实把基因编辑变得非常简单。

2014年，中山大学的科学家黄军就团队在《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）上发表论文，利用这一技术改造了一枚人类受精卵，编辑了可能引发镰刀形贫血的基因。考虑到实验伦理问题，他们选取了不能正常发育的受精卵。

但是实验的结果也揭示，CRISPR/Cas9技术很可能能够在人类身上应用。而且，和过去很多研究依赖胚胎干细胞不同，利用这个技术编辑基因完全绕开了胚胎，却可能引发新一轮伦理问题的争论。

科学记者艾德·杨用机关枪对长矛来比喻CRISPR/Cas9对过去基因编辑技术的提升，提醒大家，这一技术已经不是实验室和学术会议流传的论文了，它带来的好处和风险都需要我们关注。他在为《大西洋月刊》撰写的文章中指出，即便是合乎情理也合乎法律的应用，我们还是对基因所知甚少。新技术对于一些严重疾病的患者可能是福音，但除了病痛，我们对老年痴呆症这类疾病所知有限。

改造基因到底会为患者带来什么？如何评估它的医学风险？几年前的人们还不需要面对这些问题。而现在，一把能够自己找到目标的基因剪刀被送到了我们手中，能不能用好看来不光是科学界的事情了。