右美托咪定对心脏瓣膜置换术者认知功能影响

梅 玫，顾尔伟，符 炜

右美托咪定对心脏瓣膜置换术者认知功能影响

梅 玫1，2，顾尔伟1，符 炜2

目的探讨右美托咪定（DEX）对心脏瓣膜置换术患者术后认知功能影响。方法择期行心脏瓣膜置换术患者90例，采用随机、双盲方法将患者分3组，分别是对照组（n =30）、DEX 0.3μg/kg组（n=30）、DEX 0.6μg/kg组（n= 30）。DEX 0.3、0.6μg/kg组在气管插管成功后分别10 min内静脉泵入DEX 0.3、0.6μg/kg，随后分别以0.3μg/（kg· h）及0.6μg/（kg·h）持续输注至关胸，对照组泵入等容生理盐水。于麻醉诱导前（T0）、术毕（T1）、术后第3天（T2）、术后第7天（T3）抽中心静脉血测血清C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及S100B蛋白（S100b）含量；分别用简易精神状态量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）于手术前1 d、T2、T3进行认知功能检测。结果与T0比较，TNF-α、IL-6、S100b在T1时升高，NSE在T1～2时升高，CRP在T2～3时升高（P＜0.05）；与对照组比较，DEX 0.3、0.6μg/kg组在T1时TNF-α、IL-6、S100b均减少；DEX 0.6μg/kg组在T1～2时NSE减少，在T2～3时CRP减少（P＜0.05）；与DEX 0.3μg/kg组比较，DEX 0.6μg/kg组在T1时TNF-α、IL-6、S100b均减少，在T1～2时NSE减少，在T2时CRP减少（P＜0.05）；与手术前1 d比较，MMSE和MoCA测试3组患者得分在T2～3时均降低（P＜0.05）。结论DEX可改善心脏瓣膜置换术患者术后认知功能，尤以DEX 0.6μg/kg组效果最佳，可能与其神经保护及抑制炎症反应功能有关。

认知功能障碍；右美托咪定；炎性反应；心脏瓣膜置换

近年来麻醉、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）技术有了很大发展，但术后认知功能障碍（postoperative cognition dysfunction，POCD）依然是心脏手术后常见神经系统并发症。POCD特征表现为记忆力受损、注意力减退及学习困难。影响患者康复，增加社会及家庭负担。及早发现POCD并采取防治措施，显得尤为重要。右美托咪定（dexmetomidine，DEX）是一种选择性较高α2肾上腺素能受体激动剂，文献［1-2］报道DEX抑制炎性反应及神经保护等作用，能改善患者POCD。但DEX对心脏瓣膜置换术患者POCD报道较少，该研究对此进行观察，为临床提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料选择择期行心脏瓣膜置换术患者90例，其中二尖瓣置换术者57例，双瓣（二尖瓣+主动脉瓣）置换术者33例。年龄40～60（52.29± 0.25）岁；男47例，女43例，美国医师协会（ASA）分级Ⅱ～Ⅲ级，心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，预计手术时间3～6 h。排除标准：①文盲；②术前存在认知功能障碍；③合并有神经精神疾病；④酗酒及滥用神经精神性药物；⑤有语言沟通、视觉及听觉障碍；⑥肝肾功能严重不全；⑦术前心电图心率＜55次/min及有严重房室传导阻滞（阻滞≥Ⅱ度）。剔除标准：①术中二次转机；②围术期大出血；③术后二次手术；④不能配合认知测试。采用随机、双盲方法将患者分3组，分别是对照组（n=30）、DEX 0.3μg/ kg组（n=30）、DEX 0.6μg/kg组（n=30）。术中使用DEX注射液（剂量：200μg/2 ml）购自江苏恩华药业公司。

1.2 麻醉方法所有患者不使用术前用药，采用全凭静脉麻醉。入室后监测心电图、血压、脉搏氧饱和度，开放外周静脉通路，按4 ml/kg/h速度输入晶体液，局麻下行左桡动脉穿刺置管测动脉压，右颈内静脉置管测中心静脉压。麻醉诱导咪达唑仑0.05 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg，顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，气管插管成功后连接麻醉机，维持呼吸末CO2分压4.655～5.985 kPa，脑电双频指数（BIS）45～60。术中靶控输入丙泊酚1.5～2.0μg/ml并根据BIS值调整，舒芬太尼0.5～1.0μg/kg/h及间断给于顺式阿曲库铵0.05 mg/ kg。D1、D2组在气管插管成功后分别泵入DEX 0.3 μg/kg及0.6μg/kg，时间为10min，随后分别以0.3 μg/（kg·h）及0.6μg/（kg·h）持续输注至关胸，C组静脉输注等容生理盐水。

1.3 CPB方法采用StockertⅡ体外循环机、变温箱及Dideco膜式氧合器进行体外循环，3组均为非搏动性灌注，流量2.0～2.4 L/m2/min。采用浅低温进行降温处理，心内操作期间鼻咽温维持在28℃左右。从主动脉根部间断灌注4℃氧合冷血含钾停跳液，阻断主动脉期间始终保持心脏呈静止状态。心内操作接近完成时开始复温，鼻咽温至35～36℃时停止复温，同时静脉泵注多巴胺4～10μg/kg/ min，以增强心肌收缩力。CPB期间维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）在6.65～8.64 kPa。

1.4 实验指标检测方法在相应时间点抽取中心静脉血10 ml，离心后取血浆置入-80℃冰箱保存，采用生物素双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定样品中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及S100B蛋白（S100B protein，S100b）含量，免疫比浊法测C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）含量，免疫放射分析法测神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）含量。

1.5 认知检测方法简易精神状态量表（MMSE）最高得分30分，主要检测定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力等。评定患者正常与不正常的分界值与受教育程度有关，文盲、小学、中学及以上学历分界值分别为17、20、24分，术后评分低于术前1分以上确认有认知功能障碍。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）总分30分，≥26分为正常，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域11个检查项目。如果受试者受教育年限小于12年，在测试结果上加1分，校正文化程度偏倚。

1.6 观察指标包括：①记录患者性别、年龄、体重、手术时间、CPB时间、术中出血量、术中丙泊酚用量、术中舒芬太尼用量、心脏自动复跳例数、术毕至气管拔管的时间、术后ICU停留时间及住院时间；②记录在全麻诱导前（T0）、手术结束时（T1）、术后第3天（T2）、术后第7天（T3）CRP、TNF-α、IL-6、NSE及S100b检测值；③记录上述4个时间点MAP和心率（heart rate，HR）；④由同一个测试者但非麻醉实施者于手术前1 d、T2及T3进行认知功能检测。

1.7 统计学处理采用SPSS 15.0软件进行分析，计量资料以-x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用重复测量设计方差分析，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 3组相关资料比较3组中性别、年龄、体重、手术时间、CPB时间、术中出血量、心脏自动复跳例数、术毕至气管拔管的时间、术后ICU停留时间及住院时间比较，差异无统计学意义（表1、2），3组中CRP、TNF-α、IL-6、NSE、S100b、MAP及HR在T0时比较，差异无统计学意义（表3、4），3组中分别用MMSE及MoCA方法在手术前1 d测得分值比较，差异无统计学意义（表5、6）。

2.2 3组相关资料比较3组中丙泊酚用量比较，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg组比对照组少，且DEX 0.6μg/kg组用量比DEX 0.3μg/kg组更少（表2）；3组中HR比较，与T0比较，DEX 0.3μg/kg和DEX 0.6μg/kg组在T1时减低，且在T1时3组间比较，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg组比对照组低，且DEX 0.6μg/kg组比DEX 0.3μg/kg组更低（表3）；3组中TNF-α、IL-6、S100b比较，与T0比较，其值在T1时均升高，而在T1时3组间比较，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg组比对照组低，且DEX 0.6 μg/kg组比DEX 0.3μg/kg组值更低（表4）；3组中NSE比较，与T0比较，其值在T1～2时点均升高，而在T1～2时3组间比较，DEX 0.6μg/kg组的值比对照组及DEX 0.3μg/kg组均低（表4）；3组中CRP比较，与T0比较，其值在T2～3时均升高，而在T2时3组间比较，DEX 0.6μg/kg组的值比对照组及DEX 0.3 μg/kg组均低，在T3时DEX 0.6μg/kg组的值比对照组低（表4），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 认知测试MMSE量表测试，与手术前1 d比较，其分值在T2～3时降低，而在T2时3组间比较，DEX 0.6μg/kg组分值比对照组及DEX 0.3μg/kg组均高（表5）；MoCA量表测试，与手术前1 d比较，其分值在T2～3时降低，而在T2时3组间比较，DEX 0.3μg/kg和0.6μg/kg组分值比对照组高，且DEX 0.6μg/kg组分值比DEX 0.3μg/kg组更高，在T3时3组间比较，DEX 0.6μg/kg组分值比对照组及DEX 0.3μg/kg组均高（表6），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 认知测试MMSE量表测试，在T2时对照组、DEX 0.3μg/kg及0.6μg/kg组分别有16、14、13例POCD，在T3时对照组、DEX 0.3μg/kg及0.6μg/ kg组分别有14、12、10例POCD，差异无统计学意义；MoCA量表检测，在T2时对照组、DEX 0.3μg/ kg及0.6μg/kg组分别有18、15、10例POCD，且DEX 0.6μg/kg组与对照组比，差异有统计学意义（χ2=4.286，P＜0.05），在T3时对照组、DEX 0.3 μg/kg及0.6μg/kg组分别有16、14、10例POCD，差异无统计学意义。

3 讨论

POCD是麻醉手术后较严重神经系统并发症，外科手术尤其是CPB心脏手术中发生率更高。有报道［3］心脏手术后POCD发生率可达33%～60%，甚至高达83%。行心脏瓣膜置换术的患者往往心功能较差，麻醉中使用的药物对血流动力学不能影响过大，而DEX在使用过程中有引起心动过缓、低血压和窦性停搏等不良反应［4］，有文献［5-6］DEX应用于瓣膜置换术时，用0.5μg/kg负荷量，继以0.5 μg/（kg·h）维持，对血流动力学影响较小，且显示了心肌保护和脑保护的作用，故在试验中设置0.3 μg/kg和0.6μg/kg两种剂量，且呈倍数关系，观察其对心脏瓣膜置换术患者POCD影响。

在CPB下行心脏手术，会对机体产生一系列的病理生理改变，包括脑部微栓子的形成、大脑的低灌注、脑氧饱和度的降低、全身炎性因子的释放以及体温的过快波动等。这些可能都是心脏手术POCD高发原因，其中炎性反应［7］是近年来热门研究话题。IL-6在人体防御、免疫和炎症反应中起重要作用，可影响中枢神经系统细胞生长和分化，高浓度IL-6［8］可加剧颅内小胶质细胞和神经元细胞损害。TNF-α［9］可能参与学习和记忆过程，并对POCD病理过程产生重要影响，其机制可能是通过影响突触可塑性和抑制神经元生长和分化过程。此外，不少研究显示血清NSE及S100b在POCD患者中其测量值更高，赵国梁等［10］在老年患者POCD的研究中就证实了这一观点，国外有学者将NSE作为神经元损伤的生化标志，且神经元损伤越重，POCD发生率越高［11］。本研究结果与上述研究结果相似。已有大量资料表明DEX具有抑制炎性反应和神经保护作用。Monk et al［12］发现DEX可在一定程度上抑制围术期IL-6、TNF-α等的释放，减轻手术创伤应激引起炎性反应。Dahmani et al［2］发现在海马培养脑片中给予DEX，无论是缺氧前还是缺氧后，对神经都具有良好保护作用。本研究显示，术后D1及D2组TNF-α、IL-6、CRP、S100b、NSE值比对照组低，且D2组比D1组值更低。于此同时，显示DEX可减少术中丙泊酚及舒芬太尼用量，分析原因可能与DEX良好镇静和镇痛作用有关。目前认为丙泊酚导致POCD可能与GABAA受体、神经递质、突触可塑性、5-羟色胺分泌和中枢胆碱能功能有关，大鼠实验［13］证实丙泊酚能促使海马区形成多种不溶性蛋白，可能是认知受损的另一种机制。舒芬太尼作为阿片受体激动药，镇痛作用强，心血管状态稳定，适合心血管手术的麻醉，但同时存在恶心、呕吐、尿潴留、呼吸延迟恢复等副作用，对POCD可能有一定影响。故减少这两种药物剂量，对POCD可能存在改善作用。

对POCD诊断目前尚无公认标准，较常用是Folstein在1975年提出MMSE量表，其操作简单，敏感性好，重复测试信度为0.8～0.99，施测者之间信度为0.95～1.0，非常适合随着时间推移来反复评估认知情况。但MMSE量表题目过于简单，对非痴呆认知障碍患者存在“天花板效应”，而MoCA对认知评价领域更广，且对认知障碍早期容易受损的延迟回忆及执行注意功能增加了测试项目和分值，提高了对轻度认知功能受损诊断意义，故联合使用这两种检测方法来提高对POCD诊断效力。Dag et al［14］在年龄相关性黄斑变性患者认知功能评估中，就得出这一结论。

综上所述，在CPB下行心脏瓣膜置换术，POCD发生率较高，而DEX可以降低其发生率，以DEX 0.6μg/㎏组效果较好。可能机制是DEX抑制IL-6、α-TNF、CRP、S-100B及NSE释放，具有抑制炎性反应和神经保护作用。但该研究样本量不够大，对POCD评价方式还不够全面，DEX剂量分组较少，对POCD追踪时间不够长，有待今后完善。

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Effect of dexmedetom idine on postoperative cognitive function in patients w ith heart valve replacement surgery

Mei Mei1，2，Gu Erwei1，Fu Wei2
（1Dept of Anesthesiology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022；2The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233000）

ObjectiveTo discuss the effect of dexmedetomidine（DEX）on postoperative cognitive function in patientswith heart valve replacement surgery.Methods90 patients scheduled for heart valve replacement in randomized，double-blind were divided into 3 groups：the control group（n=30），given DEX 0.3μg/kg group（n= 30），given DEX 0.6μg/kg group（n=30）.Given DEX 0.3μg/kg or 0.6μg/kg group after tracheal intubation were respectively administrated with DEX 0.3μg/kg or0.6μg/kg in the infusion time of10min，followed respectively infusion of0.3μg/（kg·h）or 0.6μg/（kg·h）DEX to closed chest.The control group gave the same volume of saline.Central venous blood was drawn tomeasure respectively C-reactive protein（CRP），tumor necrosisfactor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），neuron-specific enolase（NSE），S100B protein（S100-b）before anesthesia induction（T0），postoperative（T1），3 day post-operation（T2），7 day post-operation（T3）.The cognitive function of patients in three groupswas evaluated respectively bymini-mental state examination（MMSE）and montreal cognitive assessment（MoCA）at1 day pre-operation，T2and T3.ResultsCompared with T0，TNF-α，IL-6，S100-b value increased in the T1time points，NSE value increased in the T1～2time points，CRP value increased in the T2～3time points（P＜0.05）.Compared with the control group，TNF-α，IL-6，S100-b value of given DEX 0.3μg/ kg or 0.6μg/kg group reduced in the T1time points，NSE value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T1～2time points，CRP value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T2～3time points（P＜0.05）.Compared with given DEX 0.3μg/kg group，TNF-α，IL-6，S100-b value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T1time points，NSE value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T1～2time points，CRP value of given DEX 0.6μg/kg group reduced in the T2time points（P＜0.05）.Compared with 1 day pre-operation，score of patients in three groups reduced in the T2～3time points by MMSE and MoCA（P＜0.05）.ConclusionDEX for patientswith heart valve replacement surgery can improve the postoperative cognitive function，especially given DEX 0.6μg/kg group effectively.It is probably connected with nerve protective effect and inhibiting inflammatory reaction of DEX.

cognitive dysfunction；dexmedetomidine；inflammatory reaction；heart valve replacement surgery

R 971.2

A

1000-1492（2016）03-0426-06

时间：2016/1/28 14：23：11 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160128.1423.052.html

2015-12-08接收

安徽省科技攻关计划项目（编号：1301042204）

1安徽医科大学第一附属医院麻醉科，合肥 230022

2蚌埠医学院第一附属医院麻醉科，蚌埠 233000

梅 玫，女，硕士研究生，主治医师；

顾尔伟，男，教授，主任医师，硕士生导师，责任作者，E-mail：ay-guew-mz@163.com