妊娠期乳腺癌的研究进展

杨帆，罗龙吉，唐金海

(1.徐州医科大学肿瘤系，江苏 徐州　221000;2.南京医科大学附属肿瘤医院普外科，江苏 南京　210000)



◇综述◇

妊娠期乳腺癌的研究进展

杨帆1，2，罗龙吉1，唐金海1，2

(1.徐州医科大学肿瘤系，江苏 徐州221000;2.南京医科大学附属肿瘤医院普外科，江苏 南京210000)

妊娠期乳腺癌(Pregnancy-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠期或分娩后1年内确诊的乳腺癌，如今PABC发病率呈明显的上升趋势，妊娠和哺乳期的生理学改变增加了临床及影像学对乳腺组织进行检查和评价的难度，因此容易出现诊断的推迟以及随之而产生的不良预后，考虑胎婴儿的安全因素，PABC的诊疗具有其特殊性。该文通过文献综述，使临床医生对PABC有更进一步的了解，掌握最近的研究进展，针对不同患者的具体情况，选择合适的规范化、个体化综合治疗方案，改善患者预后，延长生存期，提高生活质量。

乳腺肿瘤；孕妇；产后期；综述

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,占所有癌症的将近1/3，也是仅次于肺癌的女性癌症死亡第二大原因[1]。在我国每年有超过1 600万人被诊断为乳腺癌,每年新发的病例约占全球的12.2%，同时有超过1 200万人死于乳腺癌，约占全球的9.6%[2]。妊娠期乳腺癌(Pregnancy-associated breast cancer，PABC)是指在妊娠期或分娩后1年内确诊的乳腺癌，在妊娠妇女的发病率约为1/3 000，并随着现代女性逐渐推迟生育年龄，PABC的发病率逐步升高[3]。由于妊娠、哺乳期的特殊性，临床及影像学检查的难度增加，容易造成对病情诊断的延误。为使患者及新生儿能得到最大的获益，我们应当对病情分期有更加准确的判断，尽量做到早期诊断，并采取最安全、有效及个体化的治疗措施。

1　临床特点及诊断

对于大部分年轻女性，包括妊娠期和哺乳期的女性，主要是以可触及、无痛性肿块为首发症状。妊娠和哺乳期内分泌环境的变化导致了生理学改变，这大大增加了临床及影像学对乳腺组织进行检查和评价的困难，尤其是在出现明显的临床症状之前[4]。临床乳腺检查主要包括乳腺超声检查、乳腺钼靶检查、乳腺MRI、细针穿刺细胞学检查以及乳腺活组织检查。

(1)乳腺超声检查：超声具有简单、无创、无放射损伤的优点，对PABC的敏感性为100%，对于实性肿块及囊性病变的鉴别具有非常高的敏感性和特异性，与非妊娠期患者没有差别[4]，同时可以在超声下行定位活检和检测化疗反应。

(2)乳腺钼靶检查：对于PABC对钼靶检查的敏感性，报道并不一致。由于生理学的改变，射线在乳腺组织中的衰减程度大大增加，严重限制了钼靶检查的价值，且可能存在对胎儿造成损伤的风险。然而最近有研究表示，钼靶能够提示钙化、密度不均、腋窝淋巴结情况以及皮肤和小梁的增厚，对PABC的诊断仍是有帮助的，且在腹部防护的条件下，胎儿所受到的辐射可低至0.004 Gy不会产生有害影响[5]。

(3)乳腺核磁共振(MRI)：MRI具有良好的软组织分辨率及无X线辐射的优点，但在妊娠期女性中使用的安全性仍未明确[6]，因此只有强烈怀疑有骨、肝脏或脑转移时才推荐行MRI平扫检查。

(4)细针穿刺细胞学(FNAC)：腺体组织的肿胀、充血使FNAC在操作技术上更加困难而导致结果并不可靠，因此不被推荐用于PABC的诊断[6-7]。

(5)乳腺活组织检查：在任何孕龄时期进行乳腺活组织检查术都是安全的[5]。现在可以采取在超声引导下行粗针穿刺活检，具有定位准确、安全可靠、病人痛苦小，准确率高的优点，能够在满足病理检测组织量的同时减少患者所受的创伤。

2　组织学类型及基因组学

与非PABC患者相同，PABC最常见的是浸润性导管癌(70%～90%)，其次是浸润性小叶癌。除了妊娠期免疫缺损的状态，并没有发现炎性乳腺癌在PNBC中占比更多[7]。而对于PABC患者激素受体状态现在仍没有统一的观点，有些研究显示激素受体阴性的乳腺癌在PABC中占有更高的比率[8]，同时又有研究指出激素受体和HER2基因状态同非妊娠期乳腺癌患者是相当的[9-10]。随着精准医学的提出，对于分子分型及基因组学的研究也逐渐增多，有研究指出[11]，在PABC患者组及非PBAC患者组，免疫组化的分子分型及体细胞热点突变模式差异无统计学意义，虽然PD1、PDL1、BRA1基因及SRC、IGF1、β-catenin相关基因位点在PABC患者组高度表达，但除IGF1与两组无病生存率存在相关性外，其他基因及基因位点与无病生存率均不存在相关性。在妊娠与哺乳期模型小鼠的相关研究中，转录起始因子eIF4E的低表达在正常乳腺组织中起到重要的抗癌防御作用，eIF4E的过表达能够让癌基因c-Myc、H-RasV12诱导的复制和突变逃避DNA损伤检查点从而激起细胞的恶变[12]，细胞外基质蛋白tenascin-C的过表达通过与转化生子因子-β(TGF-β)负向调节作用同样促进乳腺癌的发展[13]，妊娠相关血浆蛋白A同样被证实是一个妊娠依赖性致癌基因，其过表达通过促进胶原沉积从而促进胰岛素样生长因子结合蛋白质IFGBP-4和IGFBP-5的蛋白水解，研究同时发现在妊娠晚期和哺乳期，斯钙素STC1和STC2的表达能够抑制PAPP-A的活性从而抑制肿瘤生长起到保护作用[14]。

3　治疗

PABC患者治疗目标与非PABC患者相同：癌症局部控制和预防全身扩散。同时要注意在取得对癌症的治疗效果的同时，尽量降低胎儿受到损伤的可能。治疗手段主要包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗。

3.1手术由于就诊时患者病情、孕期及生育愿望的不同，手术时期与手术方式的选择必须个体。

(1)手术时机：任何孕龄阶段行手术治疗都安全，当然术中应密切监测胎儿活力，尤其是在孕期24周以后，同时应注意妊娠期高凝状态下可能引起的下肢深静脉血栓以及肺栓塞的风险。若患者有美容意愿，治疗期间可以先置入扩张器，待产后再行自体组织乳房重建或假体置入[5]。

(2)手术方式：应根据患者肿块分期及患者意愿综合考虑选择合适的手术方式，在过去比较长的时间里，不推荐PABC患者采取保乳治疗，但随着科技发展及治疗手段的提高，乳腺切除术对比保乳术并没有显示出生存获益[15-16]，同时在对患者年龄、分期、人种以及激素受体状态的亚组分析中，也未发现PABC患者接受乳腺癌改良根治术和保乳术后生存率的差异[17]。相对于乳腺癌改良根治术，保乳术的开展大大提高了患者的生活质量，尤其是对于平均年龄较为年轻的PABC患者，保乳手术能保持乳房的外形，大大减轻患者的心理创伤，提高自信心，也有利于家庭的和谐，从而大大提高患者的生活质量。而对于肿块较大难以进行保乳治疗的患者，也可以通过新辅助化疗的手段来达到病理完全缓解或降期以达到保乳治疗的要求。

(3)腋窝淋巴结的处理：过去认为腋窝淋巴结清扫是金标准，对前哨淋巴结活检的应用存在质疑，随着医学技术的提高，新型放射性追踪剂的出现，更多的研究表明在PABC患者中使用低剂量放射性追踪剂行前哨淋巴结活检是安全的，胎儿及孕妇因此而受到的辐射剂量非常低[18-20]，同时可以避免蓝色染料可能存在的副作用，如Lymphazurin蓝色染料有过敏性风险，亚甲蓝有胎儿高铁血红蛋白血症的风险，虽然相关报道都是在羊膜腔注射时发生的。

3.2化疗对于PABC患者，在妊娠期间任何治疗手段的介入都有提高患者总体生存率的趋势[21]，因此我们应该在妊娠期积极行化疗以期达到和非PABC患者相同的治疗效果。对于胎儿，化疗的影响远没有想象中那么严重，最近一项关于35名暴露于化疗与22名非暴露于化疗胎儿的长期随访对比结果差异无统计学意义[22]。同时考虑患者个体情况差异，化疗时期、化疗方案的选择也应该个体化。

(1)化疗时机：由于胎儿在妊娠前3个月处于极速的组织分化与器官形成阶段，化疗药物可能会造成不可逆转的损伤，因此在胎龄超过3个月后再行化疗是相对较安全的[23]。在前3个月诊断的PABC患者可先行手术治疗，随后在胎龄超过3个月后行术后辅助化疗。为避免产妇及新生儿免疫抑制，最后一次化疗和分娩间隔最少要3周，且产妇在37周的任意时间很可能分娩，因此应在35周前暂停或结束化疗，而产后7 d没有感染迹象就可以进行化疗[5]。

(2)化疗方案：过去全身治疗的方案以蒽环类为主，紫杉类药物经常推迟至产后使用，而最近有证据显示紫衫类药物在妊娠期治疗是安全的，在蒽环类药物为基础的化疗加上紫杉类药物可以得到更好的化疗效果[24]，同时对于化疗周期间隔的选择，2周一次的密集方案也是可以考虑的，在一项包括10例接受2周方案化疗的PABC患者对比99例接受3周方案化疗的PABC患者的回顾性研究中，在胎儿出生体质量、胎儿生长抑制、胎儿先天异常、分娩时孕龄以及胎儿和母体免疫抑制发生率方面差异无统计学意义[25]，同样有研究指出周疗方案也具有更好的治疗效果和患者耐受[26]。我们可以采取2周方案或周疗方案以期待在妊娠期间完成整个化疗方案，同时提示我们可以加快将非PABC患者化疗中取得的成果运用在PABC患者的化疗中。

(3)化疗剂量及合并用药：尚未有药物代谢动力学的研究来证明孕妇是否应该接受不同剂量的化疗，目前认为，孕妇应当根据实际体质量及治疗期间体质量的变化调整用药，同时，在非必要的情况下尽量避免使用粒细胞集落刺激因子[27]。

3.3放疗、内分泌及靶向治疗放疗适应证及放疗治疗原则同非PABC患者，术后需要放疗的PABC患者，应推迟至产后再进行，同时需要考虑到因分娩而产生的化疗结束到放疗开始的治疗间隔，较长的治疗间隔可能会增加远期复发转移的风险。在分娩后根据患者的分期、病理及免疫组化结果，选择合适的内分泌及靶向治疗，原则同非PABC患者。他莫昔芬及AI类药物有潜在的致畸风险，赫赛汀有导致胎儿羊水过少的报道，因此在妊娠期禁用[28]。

4　终止妊娠和哺乳

在妊娠早期，可选择终止妊娠转为非PABC患者，妊娠晚期时，不鼓励医源性早产，这会长期影响新生儿的健康。尽管有报道指出胎盘能够降低PABC癌细胞ER的表达并诱导其迁移和侵袭而带来较差的预后[8]，但终止妊娠并没有给患者带来生存获益[27]。由于诊断时期、化疗方案及化疗周期等因素的影响，大部分患者需要在产后接受化疗或放疗，这对哺乳会产生一定的影响，产后行化疗时是不推荐哺乳的，以免化疗药物通过乳汁给婴儿造成损伤，如果产前可以完成化疗并有充分的时间进行药物代谢，那么哺乳是可以的[27]。如果准备产后行手术治疗，哺乳也是不推荐的。放疗中哺乳也是可以的，若放疗侧的乳腺组织发生乳腺炎会非常难处理，因此应尽量避免放疗侧乳房哺乳。内分泌治疗期间哺乳也是不被允许的[5]。

5　预后

过去认为PABC患者相对于非PABC患者预后较差，平均的诊断延迟为1～2个月，更容易出现较晚分期的初诊表现[29]，这可能是诊断延迟而造成的不良预后，而并不是由妊娠本身造成的。在一项包含104例PABC患者的回顾性研究中发现，与非PABC患者相比，在局部复发、远处转移以及总生存期方面差异无统计学意义[21]，另一项包括85例PABC患者的病例对照研究也认为两组患者在总生存率、无病生存率及远处转移率差异无统计学意义[30]，而在另外一个对30例在妊娠或产后诊断乳腺癌的荟萃分析中显示，产后诊断乳腺癌的患者较妊娠期诊断的患者明显预后较差[31]。

6　总结与展望

相对于欧美国家，我国乳腺癌发病率仍然较低，但发病率以每年3%～4%的速度增长。欧洲大约75%以上的患者都是绝经后的，而中国只有40%左右是绝经后患者，同时现在很多生活在城市的年轻女性，随着生活方式的改变、工作和精神压力的增大、生育年龄的推迟，导致年轻女性乳腺癌以及PABC发病率明显增加，这些都促使我们加大对PABC的重视。

在考虑胎儿安全因素的同时，PABC患者诊治方案基本等同于非PABC患者的规范化治疗，采取合适的个体化诊治方案，PABC可以得到有效的治疗。乳腺超声检查明显优于放射学检查，在必要的时候可以结合乳腺MRI检查。手术治疗在任何孕龄阶段进行都是安全的，尤其在妊娠前3个月可以首选手术治疗。化疗可以在妊娠超过3个月后安全的进行，选择合适的化疗方案尽量在35周前结束化疗。放疗射线、他莫昔芬及AI类药物、赫赛汀有对胎儿造成损伤的风险，应在妊娠后安全的进行，同时需注意术后放疗间隔应尽量缩短。治疗性终止妊娠并不能够带来生存获益，应尽量达到足月分娩，避免早产给胎儿带来的长期不良影响。

由于PABC的特殊性，我们尚缺少足够的前瞻性临床研究，对于许多问题仍无法得出确切的结论。一项研究表明PABC在免疫组化的分子分型及体细胞热点突变模式没有明显差异，更多的回顾性研究也认为，妊娠并不是一个影响预后的独立因素，这可能说明PABC并不是乳腺癌的一种特殊类型。然而在小鼠模型上，发现了一些妊娠依赖性致癌或抗癌基因，当然是否适用于人类，还需要进一步的研究，在体外细胞模型试验中发现胎盘能够降低PABC癌细胞ER的表达并诱导其迁移和侵袭，这可能说明妊娠在乳腺癌中确实起到某种作用，只是现在还缺少足够的证据去证明。进一步开展分子水平的研究，比如miRNA、lncRNAs以及基因突变等对PABC发生与发展的影响，可能能够从根本上发现PABC的特殊性，进一步了解PABC发生、发展的机制，从而可能发现新的PABC治疗手段。同时，尚未有化疗药物代谢动力学的研究能证明采用与非PABC患者相同的用药剂量能达到治疗需要的血清药物浓度，进一步研究对于妊娠产生的生物学改变以及胎盘对化疗药物产生的影响，能够知道我们采取更合理、安全、有效的PABC患者用药剂量，他莫昔芬及AI类药物潜在的致畸风险制约了内分泌治疗在分娩前的应用，其他内分泌药物、靶向治疗药物的作用也需要进一步的研究。因此，我们需要重视多中心的前瞻性研究，进一步探索妊娠与乳腺癌的关系，从而进一步提高我们对PABC的认识，通过合适的规范化、个体化综合治疗方案，改善患者预后，延长生存期，提高生活质量。

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Research progress in pregnancy-associated breast cancer

YANG Fan1，2，LUO Longji1，TANG Jinhai1，2

(1.DepartmentofOncology,XuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China;2.DepartmentofGeneralSurgery,AffiliatedTumorHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing,Jiangsu210000,China)

Pregnancy-associated breast cancer(PABC) refers to the breast cancer diagnosed during pregnancy or within one year of childbirth.At present PABC incidence rate showed a clear upward trend,and physiological changes during pregnancy and lactation increase the difficulty of clinical and radiological examination and evaluation of the breast tissue,therefore,delayed diagnosis and poor prognosis are likely to occur.Considering the safety of fetus and babies,diagnosis and treatment of PABC should be highly valued.Based on literature review,this paper further promotes the clinicians’understanding of PABC and knowledge of its research progress,enables a clinician to select an appropriate standardized and individualized comprehensive treatment programs according tothe specific conditions of different patients,improve the prognosis of patients,prolong survival,and improve patients’quality of life.

Breast neoplasms；Pregnant women；Postpartum period；Review

江苏省科技厅重点专项项目(BL2014090)

唐金海,男,主任医师,博士生导师,研究方向:乳腺癌规范化诊疗研究,E-mail:tjhtongxun@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.001

2016-05-02，

2016-06-23)