吸烟对慢性气道炎症患者FeNO表达的影响

平淼文,王彦,曹洁,周宁,王杰,郭美南



吸烟对慢性气道炎症患者FeNO表达的影响

平淼文,王彦,曹洁△,周宁,王杰,郭美南

摘要:目的探讨吸烟对慢性气道炎症患者呼出气一氧化氮（FeNO）表达的影响。方法206例患者根据临床病史及肺功能特点，分为慢性阻塞性肺病-哮喘重叠综合征（ACOS）组37例、慢性阻塞性肺病（COPD）组124例、哮喘组45例。将健康体检者40例作为对照组。然后根据吸烟情况将4组内人群划分为吸烟者与不吸烟者。比较4组间FeNO值、肺功能指标，同时比较4组内吸烟、不吸烟者的FeNO值；将每组吸烟者的吸烟指数与FeNO值进行相关性分析。结果（1）ACOS组与哮喘组FeNO值明显高于COPD组与对照组（32.6±9.9、37.6±10.9 vs 18.7±9.8、14.4±4.3，F=68.082，P < 0.05），而ACOS组与哮喘组、COPD组与对照组FeNO值比较差异无统计学意义。（2）ACOS组、COPD组、哮喘组的1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）、1秒用力呼气量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）均低于对照组，ACOS组、COPD组的FEV1/FVC显著低于哮喘组（P < 0.05），ACOS组、COPD组、哮喘组的FEV1%无明显差异（P > 0.05）。（3）COPD组、ACOS组吸烟者FeNO值均明显低于不吸烟者（P < 0.05），哮喘组、对照组吸烟者与不吸烟者FeNO值无显著性差异（P > 0.05）。（4）COPD组吸烟指数与FeNO值呈明显负相关，其他组则无明显相关关系。结论吸烟可以导致COPD、ACOS患者的FeNO值降低，检测FeNO有助于鉴别COPD合并哮喘情况。

关键词:吸烟；慢性气道炎症；慢性阻塞性肺病；呼出气一氧化氮；吸烟指数

慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘是常见的慢性气道炎症。检测气道炎症的传统方法有肺泡灌洗、肺活检、诱导痰检测等，但这些方法操作较繁琐，并有一定风险，因而在临床中难以广泛运用。Olin等[1]发现呼出气一氧化氮（FeNO）与气道炎症显著相关，可以把FeNO增高看作是气道嗜酸性炎症的有力证据。FeNO检测具有简单、快捷、可重复、无创等优点，已广泛用于哮喘的诊治中，但COPD患者的FeNO与健康人群并无明显差异，因此FeNO并未运用于COPD诊治中。在临床诊疗中,COPD患者可合并哮喘，这类患者称为慢性阻塞性肺疾病-哮喘重叠综合征（ACOS），其诊断过程较复杂，且其临床特征、肺功能特点与哮喘及COPD有许多共同点，给诊断带来了难度，因此积极探索FeNO能否对ACOS患者进行初步筛查及诊断提供支持更有意义。但影响FeNO的因素诸多，如性别、过敏史、吸烟、体质量等[2]。吸烟是COPD、ACOS、支气管哮喘的重要危险因素，但对患者分组对比FeNO值大小时，常常混杂有吸烟因素，使得所得结论受影响。Malerba等[3]提到吸烟会掩盖COPD疾病进展时FeNO值的增高，对疾病的自然病程及预后会产生不利的干扰。然而吸烟对慢性气道炎症的影响研究鲜有报道，本文重点探讨吸烟对慢性气道炎症的影响,同时研究FeNO 在COPD诊治中的作用。

1　对象与方法

1.1研究对象将2015年1月—8月在我院呼吸科就诊的患者206例，根据临床病史及肺功能特点，分为COPD组124例、ACOS组37例、支气管哮喘组45例，将同期健康查体人群40例作为对照组，4组年龄、性别比、吸烟史、吸烟指数、体质指数、过敏史无明显差异（P > 0.05），哮喘组病程长于COPD组、ACOS组，COPD组病程长于ACOS组（均P < 0.05），见表1。

Tab.1　Comparison of basic data between four groups表1　4组患者基线资料比较

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准COPD的诊断标准：患者有咳嗽、咳痰、呼吸困难症状，有一项导致COPD的高危因素，肺功能符合吸入支气管扩张剂后1秒用力呼气量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）<70%，均诊断标准符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版》[4]。支气管哮喘诊断标准参照2011年版GINA指南。ACOS诊断标准：（1）主要标准。患者满足COPD和支气管哮喘的临床诊断，有特应质病史或表现，血清总IgE升高，年龄≥40岁，吸烟指数＞10包年。（2）次要标准。吸入支气管扩张药后FEV1增加≥15%，或≥12%且绝对值≥200mL，参照文献[5]诊断。

1.2.2排除标准（1）近1周有吸入及口服糖皮质激素。（2）近2周有上呼吸道感染史。（3）近1周出现气促加重、痰量增加、咳脓性痰。（4）存在严重的心脑血管疾病。（5）过敏性鼻炎。

1.3方法

1.3.1一般资料收集记录每组患者一般情况，包括年龄、性别、体质指数、吸烟史、有无过敏性鼻炎史、有无过敏史（如食物、药物过敏等）。

1.3.2FeNO值的测定采用瑞典耐尔斯（NIOX）一氧化氮（NO）测定仪，按照美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）2005年提出的关于NO测定技术和测定程序标准的推荐意见：要求患者在平静的状态下，将肺内气体吹尽后迅速含住过滤器，用嘴向管内吸气2～3 s后，一口气完成吹气，以平均50mL/s的呼气速度匀速呼气10 s。

1.3.3肺功能检测用Master Screen肺功能仪（德国JEGER公司）重复测3次，每次数值变化不超过5%，取最佳值，计算1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）及FEV1/FVC。

1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。所有计量资料均进行正态性检验，正态分布者以均数±标准差（±s）表示，多组间均数比较采用方差分析；2组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。变量相关性分析采用Pearson相关，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组FeNO与肺功能指标比较ACOS组与哮喘组的FeNO明显高于COPD组与对照组（P < 0.05），ACOS组与哮喘组、COPD组与对照组无明显差异(P > 0.05)；ACOS组、COPD组、哮喘组的FEV1%、FEV1/FVC均低于对照组（P < 0.05），而ACOS组、COPD组、哮喘组的FEV1%无明显差异(P > 0.05)；ACOS组、COPD组的FEV1/FVC低于哮喘组(P < 0.05)，见表2。

Tab.2　Comparision of FeNOvalue and pulmonary function index between four groups表2　不同组别的FeNO和肺功能指标比较　（±s）

Tab.2　Comparision of FeNOvalue and pulmonary function index between four groups表2　不同组别的FeNO和肺功能指标比较　（±s）

＊＊P＜0.01；a与对照组比较，b与COPD组比较，c与ACOS组比较，P＜0.05；ppb:十亿分之一

n组别对照组COPD组ACOS组哮喘组F 40 124 37 45 FeNO（ppb）14.4±4.3 18.7±9.8 32.6±9.9ab37.6±10.9ab68.082＊＊FEV1(%) 97.8±9.5 54.6±15.4a52.3±13.1a61.4±8.3a150.382＊＊FEV1/FVC(%) 80.0±9.5 54.4±11.0a50.2±6.4a77.2±4.0abc155.991＊＊

2.2各组吸烟者与不吸烟者的FeNO水平比较COPD组、ACOS组中吸烟者的FeNO值明显低于不吸者（P < 0.05），哮喘组、对照组中吸烟者与不吸烟者的FeNO水平无显著性差异(P > 0.05)，见表3。

2.3FeNO与吸烟指数的关系COPD组的吸烟指数与FeNO值呈负相关(r=-0.294，P < 0.01)，ACOS组、哮喘组、对照组的吸烟指数与FeNO值无明显相关关系，见表4。

Tab.3　Comparision of FeNO value between smokers and nonsmokers in different groups表3　各组中吸烟者与不吸烟者的FeNO比较　（±s）

Tab.3　Comparision of FeNO value between smokers and nonsmokers in different groups表3　各组中吸烟者与不吸烟者的FeNO比较　（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

对照组1.471 COPD组31.267＊＊ACOS组7.020＊哮喘组24 16 64 60 20 17 25 20是否是否是否是否13.7±3.6 15.4±5.1 14.4±6.9 23.3±10.4 28.9±8.9 37.0±9.4 35.6±8.9 40.7±13.20.330

Tab.4　Correlation between FeNO and smoking index in four groups表4　FeNO与吸烟指数的相关关系　（±s）

Tab.4　Correlation between FeNO and smoking index in four groups表4　FeNO与吸烟指数的相关关系　（±s）

＊＊P＜0.01

n r组别对照组COPD组ACOS组哮喘组24 64 20 25吸烟指数(包年) 29.8±19.2 36.1±17.7 34.9±11.0 32.6±15.7 FeNO(ppb) 13.7±3.6 14.4±6.9 28.9±8.9 35.6±8.9 -0.125 -0.294＊＊0.326 0.232

3　讨论

气道炎症是不同表型气道阻塞性疾病的主要病理改变。COPD是累及气道、肺血管和肺实质的慢性气道炎症，它与哮喘虽同属慢性气道炎症，但是有不同的病生理特点。哮喘的炎症细胞以CD4+T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞为主；COPD的炎症细胞以CD8+T淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞为主。NO是一种重要的炎症标志物，在COPD的发生、发展中起到一定的作用[6]。NO主要产生于呼气道上皮细胞，由NO合酶催化合成，其表达水平受体内炎症水平及免疫机制的调节。FeNO在呼气流速50mL/s时主要反映的是嗜酸性大气道炎症水平。众所周知，COPD的炎症以小气道为主，而哮喘炎症主要集中在中央气道，所以COPD患者的FeNO值往往低于哮喘患者。有研究发现，20%～30%的COPD患者合并有哮喘，临床称为ACOS，其诊断率随着吸烟年限及年龄的增加而增加，它的气道炎症兼具COPD及哮喘的特征，这部分患者的FeNO值较高[7-8]，与本研究中ACOS组的FeNO值显著高于COPD组一致，提示FeNO检查有助于辨别COPD患者是否合并有哮喘的情况。这也说明ACOS组的气道炎症较重，对激素治疗可能有较好的敏感性。另外，本研究发现ACOS组病程较COPD组短，气道阻塞进展快，使得这部分患者住院率较高，急性加重次数多，预后差[9]，应对其加强管理，规范诊治。吸烟能降低COPD、ACOS患者的FeNO值，这与文献报道的吸烟会导致FeNO值降低一致[10-11]。本研究发现，COPD组吸烟指数与FeNO值呈明显负相关，提示在COPD吸烟人群中，用FeNO值评估气道炎症会低估其实际水平，误导临床医生对患者病情的评估及后续治疗。ACOS组的吸烟指数与FeNO无明显相关关系，考虑可能与以下因素有关：本组样本量较小，ACOS的气道炎症情况较COPD患者复杂很多，且患者常常有激素及抗炎药物使用情况。

吸烟导致患者FeNO值降低的原因至今尚无统一认知，考虑可能存在以下几种机制：（1）吸烟可产生较高浓度NO，进而抑制NO合酶，减少内源性NO形成。（2）吸烟患者因氧化应激消耗NO，减少了FeNO水平。（3）吸烟主要引起气道的中性粒细胞增多，引起嗜中性细胞气道炎症。（4）吸烟导致呼吸道上皮细胞黏膜坏死脱落，导致产NO酶的数量减少。吸烟不仅能加速COPD患者肺功能进展，还能降低患者对激素治疗的敏感性，同时还干扰气道炎症的监测，给疾病的监测及治疗带来了困难。有学者认为，戒烟是改善气流限制和气体交换障碍、预防和控制COPD发展的最根本措施[12]。因此，应加强戒烟教育,恢复气道的氧化应激系统平衡，延缓肺功能的损害程度。

吸烟可以导致COPD患者的FeNO值降低，所以单一用FeNO值去评估吸烟的COPD患者的气道炎症时，可能会低估患者的气道炎症水平，需结合患者的临床症状、肺功能、吸烟状况综合考虑。FeNO作为气道炎症的无创性检测，较传统检查方法更适用于临床。检测FeNO在COPD的研究中运用较少，且存在较多的争议，为充分发挥FeNO在COPD诊治中的作用，还需要开展大量随机、双盲、对照性研究。FeNO的影响因素很多，所以在研究中难免得出不一致的结论，但是FeNO在判断患者气道嗜酸性炎症、对激素的敏感性及治疗反应方面有着较一致的结论。FeNO在COPD的管理、控制、预后方面还有很多待挖掘的空间。

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（2015-10-16收稿2015-11-02修回）

（本文编辑闫娟）

细胞与分子生物学

The influence of smoking on FeNO expression in patients with chronic airway inflammation

PINGmiaowen, WANG Yan, CAO Jie△, ZHOU Ning, WANG Jie, GUOmeinan
Department of Respiratorymedicine, Generalhospital of Tianjinmedical University, Tianjin 300052, China
△Corresponding Author E-mail: tjcaojie@sina.com

Abstract:Objective To discuss the influence of smoking on fractional exhaled nitric oxide (FeNO) expression in pa⁃tients with chronic airway inflammation.Methods According to the clinicalhistory and characteristics of lung function, 206 patients were divided into asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap syndrome (ACOS) group (n=37), COPD group (n=124) and asthma group (n=45).Meanwhile, 40 people acceptedhealthy physical examination were used as the control group (n=40).Then persons were sub-divided into smokers or nonsmokers according to the situation ofbook=30,ebook=35smoking.The FeNO value and pulmonary function index were compared between the four groups, and the FeNO value was compared between smokers and nonsmokers respectively.The smoking index and FeNO value of smokers weremeasured for correlation analysis.Results (1)The FeNO values were significantlyhigher in ACOS group and asthma group than those of COPD group and the control group (32.6±9.9 and 37.6±10.9 vs 18.7±9.8 and 14.4±4.3，F=68.082，P < 0.05).However, there were no significant differences in FeNO value between ACOS group and asthma group, and between COPD group and the control group.(2) The FEV1/FVC was significantly lower in ACOS group, COPD group and asthma group than that of control group, while the FEV1/FVC was significantly lower in ACOS group and COPD group than that of asthma group（P < 0.05).There was no significant difference in FEV1% between ACOS group, COPD group and asthma group（P > 0.05).(3) The Fe⁃NO value was significantly lower in smokers of COPD group and ACOS group than that of non-smokers（P < 0.05).However, there was no significant difference in FeNO value between smokers and nonsmokers in asthma group and the control group （P > 0.05).(4)The smoking index and FeNO value were negatively correlated in COPD group, but there were no obvious cor⁃relation in smoking index and FeNO values between other groups.Conclusion Smoking can lead to the reduction of FeNO value in COPD and ACOS patients.The detection of FeNO ishelpful for the differentiating COPD combined asthma.

Key words:smoking; chronic airway inflammation; chronic obstructive pulmonary disease; FeNO; smoking index

通讯作者△E-mail：tjcaojie@sina.com

作者简介：平淼文（1986），男，硕士在读，主要从事慢性阻塞性肺疾病气道炎症研究

基金项目：国家“十二五”科技支撑计划课题（2012BAI05B02）

中图分类号：R562

文献标志码：A

DOI：10.11958/20150236

作者单位：天津医科大学总医院呼吸科（邮编300052）