粪菌移植与炎症性肠病

杨晓波　吴　淼

宜宾市第二人民医院胃肠外科(644000)



粪菌移植与炎症性肠病

杨晓波吴淼*

宜宾市第二人民医院胃肠外科(644000)

炎症性肠病(IBD)是一组发病机制尚未明确的肠道炎性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。研究显示肠道菌群紊乱与IBD的发生、发展密切相关。目前粪菌移植(FMT)被视为一种特殊的器官移植，已应用于治疗IBD、难辨梭状芽孢杆菌感染、肠易激综合征、代谢综合征等疾病。本文就FMT与IBD的关系作一综述。

炎症性肠病；Crohn病；结肠炎， 溃疡性；粪菌移植；治疗

炎症性肠病(IBD)是一组发病机制尚未明确的肠道炎性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。CD病变多见于末端回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃性分布，临床表现为腹痛、腹泻、腹部肿块、瘘管形成和肠梗阻等，可伴有发热、贫血、营养障碍以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害[1]。UC病变主要局限于肠黏膜和黏膜下层，范围多累及直肠和乙状结肠，可扩展至降结肠、横结肠，少数累及全结肠，临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛，多呈慢性反复发作病程[2]。研究显示肠道菌群紊乱与IBD的发生、发展密切相关[3]。本文就粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)与IBD的关系作一综述。

一、肠道菌群及其生理作用

正常生理状态下，肠道内含有300～500种细菌，主要集中于结肠和末端小肠，每克粪便中含有107～1012个微生物。肠道菌群由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，乳酸杆菌和双歧杆菌约占肠道细菌总数的90%以上。肠道内的菌群种类和数量在一定范围内保持动态平衡，称为肠道微生态平衡[4]。肠道菌群的作用主要包括免疫调节、促进营养吸收以及防御等。正常菌群定植于肠道中可有效阻止致病菌入侵和繁殖[5]。

二、肠道细菌在IBD中的致病作用

1. 动物实验：Sellon等[6]的研究发现，采用基因敲除法造成免疫缺陷的IBD动物模型，在肠道无菌环境下不发生肠道炎症。Waidmann等[7]的研究发现，免疫缺陷小鼠暴露于大肠杆菌可发生结肠炎，拟杆菌可抑制大肠杆菌诱导的结肠炎症。Mazmanian等[8]的研究表明，肝螺杆菌可诱发免疫缺陷小鼠产生结肠炎，而脆弱拟杆菌可抑制结肠炎发生。Grassl等[9]的研究显示，小鼠感染沙门菌可引起盲肠炎症，且炎症表现与CD相似。上述研究提示肠道细菌在IBD的发病机制中发挥重要作用。

2. IBD肠道菌群的变化：Dasgupta等[10]的研究发现，正常人体肠道组织中菌群多样性较高，而IBD患者肠道菌群多样性减少，肠道细菌微生态失衡，主要为厚壁菌和拟杆菌减少，肠杆菌科和脆弱类杆菌增加。

3. 肠道菌群在IBD发病中的作用：Henderson[11]认为肠道免疫系统不能耐受肠道菌群变化是IBD的发病机制之一。肠道内致病菌增多，有益菌减少，导致肠道屏障功能受损，通透性增高，肠腔内抗原、内毒素等促炎物质进入肠黏膜固有层，诱发免疫反应，导致IBD发生。Chen等[12]的研究指出，肠道细菌是参与UC的始发和持续因素，肠道菌群及其代谢产物可激活肠黏膜免疫系统，导致UC遗传易感人群肠黏膜免疫功能紊乱，引起UC发病。单佩英等[13]通过对UC患者肠道菌群种类、数量以及相关细胞因子研究发现，UC患者肠道菌群多样性减少，革兰阴性菌数量明显上升，肠道菌群的正常结构被破坏，且患者体内促炎细胞因子水平升高，抑炎细胞因子水平下降，免疫平衡状态受损，最终诱发UC。此外，研究[14]指出IBD患者主要以回肠末端和结肠损伤为主，此部位细菌浓度在体内最高，提示IBD肠道损伤与肠道菌群关系密切。

三、FMT与IBD

1. FMT的定义和应用：FMT是将健康人粪便中的功能菌群移植至患者肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道和肠道外疾病的治疗。目前FMT被视为一种特殊的器官移植，已应用于治疗IBD、难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)、肠易激综合征、代谢综合征等疾病。2013年美国CDI治疗指南[15]将FMT推荐为CDI第3次复发患者的标准治疗方案。

2. FMT的历史和现状：我国东晋时期葛洪所著《肘后备急方》即记载采用粪清治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者，这是最早记录FMT的医学文献。现代医学史上最早的FMT报道为1958年美国外科医师Ben Eiseman等采用FMT成功治愈4例伪膜性肠炎患者。目前FMT已成为研究热点，并被列为2013年医学关键进展之一[16]。

3. FMT与IBD：尽管目前对肠道细菌在IBD中的作用已有所了解，但各种菌群以及菌群与宿主间的相互作用机制仍未完全明确。常规益生菌治疗的疗效有限，而FMT可维持健康供体的肠道功能菌群，并最终在受体肠道内重建适合其的功能菌群，从而发挥良好疗效[17]。Bakken等[18]的研究发现，FMT治疗后，受体肠道菌群构成可在较长时间与供体保持一致，该菌群可通过竞争性抑制致病菌、调节免疫和代谢过程，从而发挥生物学效应。

Kunde等[19]对10例轻中度青少年UC患者研究显示，经FMT治疗后，33%的患者在治疗后1周内获得临床缓解。一项采用FMT治疗活动性UC的随机对照试验[20]表明，治疗第7周时治疗组和安慰剂组的缓解率分别为24%和5%，且治疗组患者的肠道微生物多样性显著高于安慰剂组。Kump等[21]对6例UC患者行单次结肠镜下FMT，结果显示所有患者均在2周内获得短期临床改善，但无患者达到临床缓解。Suskind等[22]对活动性CD患者行鼻胃管FMT治疗，首次证实FMT可作为治疗CD的选择方案。然而，Borody等[23]指出FMT对CD的总体疗效低于UC。上述研究的样本量较小，FMT治疗IBD的有效性仍需大样本、多中心临床研究证实。

4. FMT的方法和注意事项：2011年Bakken等[18]制定了详尽的FMT操作标准。受体术前准备包括停用抗菌药物2～3 d、治疗前晚以渗透性缓泻剂清洁肠道以及使用抑制胃肠道动力药等。供体捐赠的粪便可使用稀释剂混合抽吸至注射器中，通过搅拌、过滤、均浆、逐级过滤、离心、再悬浮等步骤制备粪菌液，然后通过结肠镜、胃十二指肠镜、鼻胃管或保留灌肠等途径移植至病变部位。粪便供体主要来源于患者的亲属、朋友，供体的纳入和排除标准主要为筛查和排除所有可能对肠道菌群定植不利的疾病和危险因素。移植前供体应行血常规、血生化、病毒学以及寄生虫学等检测，受体粪便应行常规培养、难辨梭状芽孢杆菌毒素、虫卵和寄生虫等检查。

四、FMT的风险、待解决的问题以及前景

目前关于FMT安全性的研究缺乏高质量的临床试验证实。Kunde等[19]对青少年UC患者研究显示，5%的患者首次接受FMT治疗后出现寒战、发热、嗳气、腹泻、腹胀、便秘等表现，但多数可自行缓解。然而，一项多中心研究[24]显示，77例接受FMT的CDI患者中4例发生干燥综合征、周围神经病变、风湿性关节炎等疾病，虽然尚无直接证据证实FMT与上述疾病相关，但仍需长期研究随访予以排除。

FMT作为一种新的治疗手段应用于临床需解决以下几个问题：①患者接受程度。Kahn等[25]对95例UC患者调查表明，46%的患者同意接受FMT治疗，11%拒绝接受FMT治疗，43%对FMT治疗态度不明，提示患者对FMT的接受程度仍有待提高。②供体的选择。虽然粪便供体主要来源于患者的亲属、朋友，且供体纳入须依照纳入和排除标准，但目前可定义为“良好的、对疾病有帮助的、可成功定植的供体”的肠道微生态特征仍不明确[26]。③缺乏标准的FMT技术方案。目前循证医学尚未建立针对包括粪菌液制备、给药剂量、溶解粪便的液体等问题的标准FMT技术方案；④FMT途径。目前倾向于采用结肠镜行FMT，但仍缺乏可靠的临床研究对多种移植途径进行比较；⑤在医学伦理、医疗技术审批以及知情同意方面，我国尚未建立FMT相关法律法规。

目前IBD的治疗方式主要为内科治疗，治疗药物包括水杨酸制剂、免疫抑制剂、抗菌药物、生物抑制剂等，当发生穿孔、梗阻、出血等并发症时采用外科手术治疗。但因IBD发病机制尚未明确，故治疗存在不确定性，长期疗效不佳，治疗目的主要为诱导病情缓解、维持缓解、恢复并维持肠道正常营养、提高患者生活质量。国外学者已将FMT作为一种挽救性治疗方案应用于经传统药物治疗无效且反复发作的IBD患者。目前FMT虽存在诸多需解决的问题，但其已展示了较好的临床应用前景，为IBD的治疗提供了新途径。

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24Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, et al. Long-term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrentClostridiumdifficileinfection[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (7): 1079-1087.

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(2015-10-12收稿；2015-11-30修回)

Fecal Microbiota Transplantation and Inflammatory Bowel Disease

YANG Xiaobo, WU Miao.

Department of Gastrointestinal Surgery, the Second People’s Hospital of Yibin, Yibin, Sichuan Province (644000)Correspondence to: WU Miao, Email: 13990905852@163.com

Inflammatory bowel disease (IBD), comprising Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), is a chronic intestinal inflammatory disease and its etiology has not yet been clarified. Studies showed that intestinal microbiota disorder is closely associated with the development and progression of IBD. Currently, fecal microbiota transplantation (FMT) is considered as a special organ transplantation and used in treatment of IBD,Clostridiumdifficileinfection, irritable bowel syndrome, metabolic syndrome, etc. This article reviewed the relationship between FMT and IBD.

Inflammatory Bowel Disease;Crohn Disease;Colitis, Ulcerative;Fecal Microbiota Transplantation;Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.011

*本文通信作者，Email: 13990905852@163.com