胰岛素抵抗相关炎症因子研究进展

范 强，杨丽霞，程 涛，王振华，姜良恩，薛燕芳，刘铜华

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050；3.北京中医药大学，北京 100029）

胰岛素抵抗相关炎症因子研究进展

范 强1，杨丽霞2*，程 涛2，王振华2，姜良恩1，薛燕芳1，刘铜华3

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050；3.北京中医药大学，北京 100029）

胰岛素抵抗是糖尿病、高血压、高血脂的共同发病基础，近年来很多研究表明，炎症因子与胰岛素抵抗关系密切，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（INF-γ）等。这些因子均可引发细胞内炎症反应，启动炎症细胞因子信号转导，最终导致胰岛素敏感细胞内胰岛素信号转导受阻，引发胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗；炎症因子；机制

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）指的是组织细胞对胰岛素介导的葡萄糖利用率下降的一种病理生理学状态。胰岛素抵抗的机制非常复杂，近年来，很多学者认为炎症与胰岛素抵抗关系密切，提出“炎症学说”，认为炎症是导致胰岛素抵抗的主要分子机制。但是,关于炎症与IR的关系并不十分明确。研究表明，很多炎症因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（INF-γ）等，均可引发细胞内炎症反应，启动炎症细胞因子信号转导，最终导致胰岛素敏感细胞内胰岛素信号转导受阻，引发胰岛素抵抗[1，2]。因此，炎症因子作为胰岛素抵抗的主要分子机制，已成为近几年的热点课题。本文针对近几年报道的与胰岛素抵抗有关的关键炎症因子分子机制做一评述，供相关科研人员参考。

1 TNF-α

TNF-α是胰岛素抵抗的核心因子，由多种细胞分泌，主要由脂肪细胞分泌产生[3]。研究发现，TNF-α可导致IRS-1酪氨酸激酶活性下降，引起IRS-1表达下降。此外，TNF-α还能阻碍IRS-1与胰岛素受体结合，从而减少葡萄糖转运蛋白-4（GLUT-4）含量，进一步抑制脂肪细胞对葡萄糖的摄取而导致IR发生[4]。此外，其还可以促进脂解作用，使外周FFA增加，从而抑制肌细胞糖代谢，促进肝内糖原合成，间接诱导IR[5]。研究发现，TNF-α能够促进升血糖激素，如胰高血糖素、肾上腺素大量分泌而导致IR[6]；也可调控脂肪细胞基因表达，引起血浆游离脂肪酸水平上升以及甘油三酯和极低密度脂蛋白增加，从而引起IR[7]；TNF-α还可作用于其他细胞因子，如刺激IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）产生，抑制脂肪因子瘦素和脂联素产生，导致IR[8]；TNF-α还能激活核转录因子-κB（NF-κB）的抑制因子激酶（IKK），IKK通过激活NF-κB促进TNF-α转录从而形成低度炎症，导致IR。由此可见，TNF-α是胰岛素抵抗炎症机制的主要因子，抑制或干预TNF-α大量表达将成为预防胰岛素抵抗的主要途径之一。

2单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）

MCP-1源于趋化因子家族，是巨噬细胞激活和趋化的一种小分子蛋白质或多肽物质[9]。其主要作用于单核细胞和T淋巴细胞，促进内皮细胞与单核细胞大量分泌黏附分子，使单核细胞等多种炎症细胞向病变组织聚集，并对多种炎症因子如IL -1、TNF-α等的刺激作出应答，导致炎症信号通路激活，从而阻碍胰岛素信号转导，导致IR[10]。MCP-1参与IR比较直接，它抑制了胰岛素受体酪氨酸磷酸化的过程和机体对葡萄糖的摄取，这种对葡萄糖摄取的直接抑制对IR的发生具有重要意义。

3 IL-6

IL-6是一种前炎性因子，主要来源于脂肪细胞和胰岛β细胞。研究表明，IL-6是急性相反应（APR）的中心调节因子，与IR及2型糖尿病密切相关。高血糖能够促进胰岛β细胞IL-6的分泌[11]。早期炎症反应中，少量IL-6能够促进胰岛素产生，引起高胰岛素血症，晚期则抑制胰岛素分泌。IL-6引起IR的作用机制主要有以下方面：IL-6可通过诱导IRS-1丝氨酸磷酸化抑制其酪氨酸磷酸化，导致胰岛素信号转导受阻，引发IR；还可以抑制脂联素的表达降低胰岛素敏感性。此外，可以抑制GLUT-4和磷脂酰肌醇-3激酶的活性，进而抑制胰岛素信号转导，导致IR。研究发现，用IL-6处理过的3T3脂肪细胞的胰岛素受体和IRS表达均下降，使GLUT-4的表达减少[12，13]。IL-6还可通过蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）信号途径诱导细胞因子信号抑制物（SOCS）的表达。IL-6通过上调SOCS3影响胰岛素的信号转导[14]。通过以上论述，我们可以看出IL-6与胰岛素信号转导关系密切，下调其表达可以促进胰岛素信号转导，从而抑制IR的发生。

4脂联素

脂联素是一种脂肪细胞补体相关蛋白，由244个氨基酸分子构成，由3个区域组成：氨基酸信号序列、胶原样结构域和羧基末端球形结构域，因此，从构成上来说，脂联素的结构比较复杂。研究报道，脂联素具有抗炎与促炎的双重生物学作用。在2型糖尿病患者中发现，脂联素能够减轻炎症反应，患者的血清脂联素含量与血糖水平有关。脂联素能够刺激机体释放抗炎细胞因子，抑制前炎性因子产生，发挥抗炎作用。研究发现，当机体发生胰岛素抵抗时，脂联素作用于内皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞等炎性细胞抑制炎症因子分泌，从而使机体处于自我平衡状态。但是，当机体长期处于胰岛素抵抗状态，炎症反应逐渐扩大，形成慢性炎症，脂联素的生物合成受到炎症因子的反向抑制，造成低脂联素血症，加重了炎症因子的释放和炎症反应持续化[15]，形成胰岛素抵抗——慢性炎症的恶性循环过程。因此，调节脂联素与炎症因子的平衡是抑制胰岛素抵抗的一个新思路。

5抵抗素

抵抗素（resistin）是机体的一种多肽类激素，由脂肪细胞分泌，是2001年Steppan等[16]在研究肥胖与胰岛素抵抗关系时发现的，由于与胰岛素抵抗相关，因此命名为抵抗素。一般情况下，机体血糖水平由胰高血糖素和胰岛素进行调节，当血糖升高时，胰岛素的作用主要使血糖以糖原形式存储在体内。研究发现，抵抗素具有显著的促炎作用，抵抗素与炎症反应之间息息相关，许多炎症反应都伴随抵抗素的升高[17，18]。用浓度较高的抵抗素刺激人外周血单核细胞发现，单核细胞中的炎症因子TNF-α、IL-1和IL-6等的表达水平显著升高；另外，抵抗素本身也受炎症因子负调控，炎症因子反过来可刺激单核细胞抵抗素表达上升，但是关于两者之间的调控机制尚不清楚[19]。抵抗素与胰岛素之间的关系主要体现在：一方面，抵抗素通过干预胰岛素信号转导、调节糖代谢过程中的关键活化酶及磷酸化途径引起胰岛素抵抗；另一方面，抵抗素通过刺激炎症信号通路引起胰岛素信号转导异常。总之，抵抗素通过介导炎症反应和胰岛素抵抗与2型糖尿病的发生密切相关，是连接这些病理生理反应的重要信号因子[20，21]。因此，有关抵抗素功能与机制的研究将成为炎症、肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病之间的一个突破口。

6瘦素

瘦素是一种由白色脂肪细胞分泌的肽类激素，对体重和能量代谢具有一定的调节作用，由肥胖基因（ob基因）编码。研究表明，血清瘦素水平与体重指数有关，当体脂含量较高时，脂肪细胞瘦素基因水平升高。胰岛素能够促进瘦素的合成与分泌，可能的机制是：胰岛素对脂肪组织中的脂蛋白酯酶具有活化作用，促进脂肪细胞的糖代谢进程，进而瘦素水平逐渐升高[22]，同时刺激脂肪细胞的瘦素基因高表达，加速瘦素大量合成。近年来的研究认为，瘦素与IR关系密切，在脂肪细胞与胰岛素信号传递间起负反馈作用。当体重超重时，瘦素受体对瘦素的敏感性下降，瘦素对胰岛β细胞分泌的胰岛素的抑制作用受到阻碍，导致IR。此外，瘦素使脂肪组织分解增强，在一定程度上引起肌肉对胰岛素的敏感性下降，同时肝脏对胰岛素的灭活减弱，引起血糖升高，致使肌肉和肝脏出现IR[23]。由此可见，瘦素也是连接胰岛素与肌肉组织、肝脏组织干预胰岛素利用的能量代谢因子，促进瘦素分泌，增强瘦素受体敏感性，有利于改善IR。

7 C反应蛋白（CRP）

CRP是一种由肝脏细胞分泌的防御分子，介导全身炎症反应，具有很强的敏感性，其表达受炎症因子调控，如IL-6、TNF-α，这些作用比较强的促炎症因子，都可刺激CRP在肝脏合成。CRP与IR之间的作用机制主要表现在以下几方面：CRP能够引起IL-1、IL-6等炎症因子产生，从而阻碍胰岛素信号转导通路，进而引起胰岛素抵抗。由于胰岛素可阻断CRP的肝脏合成，胰岛素敏感性下降导致胰岛素生物活性降低，引起CRP合成增加[24～26]。IR时，增多的炎症因子作用于肝脏，引起CRP大量合成抑制了胰岛素受体相关酶的活性而促使IR，进而又激发前炎症因子大量产生。此外，CRP与肥胖、高血脂关系密切，而这些都是胰岛素抵抗的主要影响因素。

8细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）

SOCS的通路分子主要包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，对细胞因子激活途径起着负调节作用[27]。研究发现，SOCS可竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻断胰岛素信号通路，也可通过泛素（ubiquitin）加速RS-1降解而引发胰岛素抵抗 。SOCS引发胰岛素抵抗与炎症因子之间的相互作用相关。一般情况下，组织细胞分泌的炎症因子如TNF-α、IL-6等，对SOCS都具有活化作用，炎症因子活化与胰岛素抵抗关系密切[29，30]。由此可见，SOCS也是胰岛素抵抗炎症相关机制的调节因子之一。

综上所述，胰岛素抵抗的发生常伴随炎症反应，炎症细胞活化导致炎症因子大量释放，炎症因子通过多种途径抑制胰岛素信号转导，使组织细胞对胰岛素的敏感性下降，导致糖脂代谢紊乱，血糖血脂升高，从而产生胰岛素抵抗。因此，研究胰岛素抵抗，预防和干预胰岛素抵抗，炎症因子的调控是核心环节，阐明胰岛素抵抗的炎症机制对于了解胰岛素抵抗的病理生理机制至关重要，并为临床治疗提供新思路，为新药的研发提供多种干预靶点。

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（*通讯作者：杨丽霞）

R977

A

1671-1246（2016）23-0155-03

注：本文系国家自然科学基金（81560764）；甘肃省中医药管理局项目（GZK-2016-70）；甘肃省中医药管理局项目（GZK-2016-48）