抗肿瘤药培美曲塞的药理实验研究

宋 吉，姜雨薇，申 莹，潘本刚（昆明医科大学海源学院，云南昆明 650106）

抗肿瘤药培美曲塞的药理实验研究

宋 吉，姜雨薇，申 莹，潘本刚
（昆明医科大学海源学院，云南昆明 650106）

分析了抗肿瘤药培美曲塞的药理作用以及该种药物的临床疗效。通过查阅资料以及开展药理研究，分析抗肿瘤药培美曲塞的作用机制、药效学、药代动力学、不良反应、耐受性以及耐药机制，通过查阅临床上报道的关于培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究，分析该种药物的抗肿瘤功效。通过药理实验，得出以下结果：①作用机制：培美曲塞通所具有的叶酸拮抗作用，能够抑制肿瘤细胞复制；②药效学：培美曲塞具有广谱抗肿瘤活性；③药代动力学：培美曲塞的药物代谢符合多室模型，组织内分布有限，经尿液迅速清除，平均半衰期2～3h；④不良反应：培美曲塞常见不良反应包括中线性粒细胞减少、腹泻、黏膜炎、恶心、呕吐；⑤耐受性：培美曲塞不良反应严重程度低，耐受性较好；⑥耐药机制：培美曲塞的耐药机制主要为叶酰聚谷氨酸合酶表达的变化。⑦药物疗效分析发现，培美曲塞能够有效提高肿瘤患者疾病治疗有效率，延长患者生存期。培美曲塞所具有的独特药理作用，能够有效降低肿瘤患者病死率。

抗肿瘤药；培美曲塞；药理实验；研究

培美曲塞是美国食品药品管理局于2004年批准上市的一种抗肿瘤药物，现阶段已在全球范围内70多个国家的临床上得到应用，被多个国家临床作为治疗不能手术治疗的恶性胸膜间皮瘤的一线抗肿瘤药物和治疗转移性非小细胞肺癌的二线药物，使得上述类型肿瘤疾病患者的预后得到了明显改善。为进一步明确培美曲塞的抗肿瘤功效，对该种药物的药理作用及临床应用效果进行了分析。

1　药理研究

1.1培美曲塞作用机制分析

药理研究发现，培美曲塞的化学结构对叶酸受体的亲和力较强，与叶酸受体结合后可经叶酸受体转入患者细胞中，在细胞内可有多聚谷氨酸盐转化为五聚谷氨酸盐，该种物质即为培美曲塞在机体细胞内发挥抗肿瘤作用的主要形式［1］。五聚谷氨酸盐能够抑制叶酸依赖酶的合成，促使脱氧鸟苷酸转化为脱氧胸甘酸，而脱氧胸甘酸又能在患者体内转化为脱氧胸苷-磷酸盐，该种物质能够抑制肿瘤细胞DNA合成，发挥抗肿瘤功效［2］。

1.2培美曲塞药效学分析

较长一段时间的临床应用已经证实培美曲塞对多种恶性肿瘤疾病均具有抗肿瘤活性，包括胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、恶性间皮细胞瘤、直肠癌、结肠癌等［3］。国外进行体外研究发现，培美曲塞在不同恶性肿瘤动物模型血清中的浓度不同，但用药1h后，处死实验动物检测肿瘤细胞发现，实验动物血清中培美曲塞的浓度越高，抗肿瘤活性越强，当血药浓度达到10μg/mL时，治疗直肠癌的有效率可达32%。

1.3培美曲塞药代动力学分析

药理研究证实培美曲塞在肿瘤疾病患者体内的代谢符合多室模型，分布容积较小，具有快速分布和清除相，在组织内的分布具有限制性［4］。该种药物的平均半衰期为2～3h，经尿液迅速清除，患者服用药物24h内，经尿液可回收70%～90%的原型化合物。国内一项临床研究针对化疗药物顺铂对培美曲塞的药代动力学进行研究发现，在使用培美曲塞后，无论何时使用顺铂均不会对培美曲塞的药代动力学产生明显影响。

1.4培美曲塞不良反应分析

目前我国临床使用培美曲塞治疗恶性肿瘤疾病观察到的常见不良反应包括线性粒细胞减少、腹泻、黏膜炎、恶心、呕吐，但长度均较为轻微，给予干预治疗后可缓解或消失。

1.5培美曲塞耐受性分析

患者体内高半胱氨酸水平升高程度是评估培美曲塞使用后产生毒副作用严重程度的重要指标。但有临床研究对培美曲塞的毒副反应进行多变量分析发现，患者体内高半胱氨酸水平下降到某种程度时，患者使用培美曲塞时不需要使用使用维生素B12和补充叶酸。

1.6培美曲塞耐药机制分析

药理研究发现培美曲塞耐药机制主要为以下三点：①叶酰聚谷氨酸合酶表达的变化；②药物转移途径遭到破坏，使肿瘤细胞中能够进入的药物有效成分减少；③药物有效成分作用的酶的表达水平升高。

2　临床应用研究

现阶段我国临床主要将培美曲塞应用于恶性胸膜间皮瘤和的临床治疗。报道的临床研究中给予226例恶性胸膜间皮瘤患者培美曲塞联合顺铂治疗，给予另外222例患者顺铂治疗，结果显示前组患者的疾病完全缓解率为41.3%，明显高于后组患者的16.7%。

3　结束语

近年来，我国恶性肿瘤疾病患者的整体发病率呈现出不断上升趋势，培美曲塞的应用也随着肿瘤疾病患者的发病趋势不断深化。现阶段，培美曲塞作为新一代代谢类抗肿瘤药物，其单一使用和联合使用的药理作用已通过临床研究得到了初步证实，该种药物的后续研究方向主要是尝试新的化疗组合，进一步提高抗肿瘤效果。伴随着医疗技术的不断进步以及各种基础临床研究的广泛开展，培美曲塞在肿瘤疾病的治疗中将会具有良好的应用前景。

［1］ 胡兴胜，焦顺昌，张树才，等.培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治晚期非小细胞肺癌安全性和有效性的随机对照研究［J］.中国肺癌杂志，2012，（10）.

［2］ 赵大海，陆友金.抑制自噬促进培美曲塞对A549细胞的增殖抑制作用［J］.中国药理学通报，2015，（5）.

［3］ 张文静，夏阳，白冲，等.叶酸在培美曲塞化疗方案中作用的研究进展［J］.肿瘤研究与临床，2016，（1）.

［4］ 胡斌，胡波.培美曲塞治疗骨肉瘤的研究进展［J］.医学研究生学报，2014，（1）.

Experimental Study of Pharmacology of Antineoplastic Pemetrexed

Song Ji，Jiang Yu-wei，Shen Ying，Pan Ben-gang

Objective：To analyze the pharmacological basis of antineoplastic Pei pemetrexed and clinical efficacy of the drug. Methods：Through access to information and conduct pharmacological studies，analysis of the mechanism of antitumor culture of pemetrexed，pharmacodynamics，pharmacokinetics，adverse reactions，tolerance and resistance mechanisms，by clinical reports on the inspection training clinical study of pemetrexed treatment of malignant tumors，analysis of anti-tumor efficacy of the drug.Results：① Mechanism：Pemetrexed through antagonism has folic acid，can inhibit tumor cell replication；②pharmacodynamics：Pemetrexed has a broad-spectrum anti-tumor activity；③Pharmacokinetics：pemetrexed is drug metabolism in line with the multi-chamber models，limited distribution within the organization，the rapid removal of the urine，the mean half-life of 2 ～ 3h；④ adverse reactions：pemetrexed common adverse reactions，including cases of ZTE cells decreased，diarrhea，mucositis，nausea，and vomiting；⑤ tolerance：pemetrexed low severity of adverse reactions，is well tolerated；⑥ resistance mechanisms：resistance mechanisms pemetrexed mainly leaf acid polyglutamate synthase.⑦ drug efficacy analysis found that pemetrexed can improve cancer patients disease treatment efficiency，prolong survival.Conclusion：The unique pharmacological effects of pemetrexed has，can effectively reduce the mortality of cancer patients.

antitumor；pemetrexed；pharmacological test；study

R965

A

1003-6490（2016）05-0192-02

2016-05-08

宋吉（1988—），女，福建古田人，助教，主要研究方向为药理学。