乙胺丁醇引发药物性急性肝衰竭1例

李　学,王　培,李华琳



乙胺丁醇引发药物性急性肝衰竭1例

李学,王培,李华琳

乙胺丁醇；药物性；急性肝衰竭

1　病例报告

患者，男，23岁，战士，主因“发热、咳嗽、咳痰2周，胸闷2 d”，以“肺结核”于2015-01-05收入院。体温38.3 ℃，脉搏98次/min，呼吸18次/min，血压115/70 mmHg。一般情况可，消瘦体型。左肺肩胛下触觉语颤减弱，左下肺叩诊呈浊音，肺肝浊音界位于右锁骨中线第Ⅵ肋间，左下肺呼吸音消失，右肺语颤正常，右肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，心腹部未见明显阳性体征。胸部CT：双肺上叶感染性病变，考虑结核可能性大，部分病灶为陈旧病变；左侧胸腔积液，下叶部分肺组织不张。诊断：(1)继发性肺结核，双肺，初治，胸腔积液(左侧)；(2)肺部感染。给予异烟肼注射液、氧氟沙星氯化钠注射液、利福喷丁胶囊、吡嗪酰胺胶囊、乙胺丁醇胶囊、注射用母牛分枝杆菌及护肝片抗结核、保肝、调节免疫及胸腔抽积液治疗，期间复查肝功正常。1月20日因为高尿酸血症(UA 706.8 μmol/L)加用别嘌呤醇片0.1 g，2次/d，余治疗维持不变。1个月后复查CT示：右肺上叶、下叶及左肺内散在小片状、小结节状及索条状高密度影，局部与邻近胸膜牵拉、粘连，左侧胸腔内见弧形液性密度影，其内见管样高密度影。较入院时右肺病灶略增多，左肺病灶部分吸收；左侧胸腔积液减少，引流管置入。3月5日无明显诱因午后高热，给予吲哚美辛栓50 mg直肠用药后体温复常，当日白细胞 5.0×109/L，中性粒细胞0.702，红细胞 3.31×1012/L，血红蛋白120 g/L，血小板147×109/L，肝功能正常，胸部CT较前比较右肺病灶略吸收，左肺病灶无明显变化，左侧前胸膜局部结节样增厚。发热第7天，躯干四肢红色皮疹伴瘙痒，发热第10天耳后、发际、颈面部及躯干四肢散在淡红色斑丘疹，压之退色，部分融合成片，疹间皮肤正常，怀疑“麻疹”。再次胸部CT，与发热第1天CT比较：双肺病灶无变化，左侧胸腔积液减少，左侧前胸膜局部结节样肥厚。引流管随即取出；发热第11天(3月16日)。肝功能：ALT 1017.9 U/L，AST 1614.0 U/L，GGT 427.4 U/L，ALP 454.4 U/L，TB 194.3μmol/L，DB 162.8μmol/L，TP 53 g/L, ALB 32.9 g/L，UA 715.7μmol/L。凝血四项：PT 31.1 s, TT 16 s, APTT 60.7 s, FIB 2.5 g/L。PTA 17.5%,电解质：K 3.4 mmol/L，Na 129.9 mmol/L，Cl 136 mmol/L。乙肝五项等免疫指标：HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBeAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(-)、HBV-DNA(-),HCV-RNA(-),抗-HAV IgM(-)、抗-HEV IgM(-)、抗-HEV IgG(-),抗-麻疹病毒IgM(-)、抗-风疹病毒抗体(-)、抗-CMV IgM(-)、抗-EBV IgM(-)、抗弓形体抗体(-)，单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型抗体以及自身免疫性肝病抗体如ANA、ASMA、抗SLA/LP抗体、抗LKM-1抗体、抗LC-1抗体、AMA -M2、M4、 M9、pANCA等均阴性，免疫球蛋白和补体未见异常，血清IgG亚类测定阴性。血清铜蓝蛋白和24 h尿铜定量均在正常值范围，因为是部队战士，明确无饮酒史。综合上述情况，基本排除病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和遗传代谢性肝病等，最终考虑诊断：(1)药物性急性肝衰竭(drug-induced liver injury, DILI)[1]；抗结核药物引发可能性极大，采用RUCAM量表，极可能(Highly probable)：>8分；(2)继发性肺结核；(3)麻疹？

诊断DILI后立即停用所有抗结核药物，予复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、促肝细胞生长素、熊去氧胆酸、舒肝宁、复方氨基酸注射液等保肝降酶退黄，并间断静脉点滴人血白蛋白、去白冰冻血浆、人免疫球蛋白等免疫支持等综合治疗。但病情仍在发展，发热第12天虽然体温复常，但肝功能进一步恶化：ALT 521.9 U/L，AST 165.1 U/L，GGT 427.4 U/L，ALP 454.4 U/L，TB 264.2 μmol/L，DB 211.8 μmol/L，TP 53 g/L, ALB 28.4 g/L，PLT 21×109/L。凝血四项：PT38.1 s，TT19 s, APTT 69.7 s, FIB 1.5 g/L，PTA 13.5%。再次CT提示：肝脾增大；左包裹性胸腔积液，左胸膜肥厚粘连，结核病相对稳定。但DILI已发展至急性肝衰竭，为防止肝脏大块坏死导致肝衰竭进一步发展，突击短暂加用大剂量激素甲强龙80 mg/d，顿挫病情，促进肝细胞再生，应用激素4 d后肝功能好转：ALT 301.7 U/L，AST 135.1 U/L，GGT 243.5 U/L, ALP 231.4 U/L,TB 167.3 μmol/L,DB 138.6 μmol/L, TP 51 g/L, ALB 35.9 g/L，PLT 68×109/L。凝血四项：PT 29.2 s, TT 15S s, APTT 49.7 s, FIB 2.2 g/L，PTA 18.1%。

停用激素继续保肝护肝治疗，趋于进一步好转恢复时，皮肤瘙痒无明显改善予中药汤剂宣肺散热，祛风止痒。方剂组成：薄荷6 g(后下)，荆芥12 g，防风12 g，蝉衣6 g，牛蒡子9 g，菊花9 g，柴胡6 g，升麻9 g，葛根12 g，淡竹叶6 g，前胡9 g，桔梗9 g，当归12 g，炙甘草9 g。第43天肝功能明显恢复：ALT 20.3 U/L，AST 23.3 U/L，TB 39.1 μmol/L，DB 27.8 μmol/L，TP 59 g/L, ALB 39.9 g/L。凝血四项、PTA等正常，结核病无变化，继续保肝，2个月时肝功能全部复常，对可疑抗结核药物逐个进行斑贴试验，发现乙胺丁醇诱发局部皮肤出现丘疹、瘙痒，所以初步确认本患者DILI由乙胺丁醇引发。随后逐个加用抗结核药治疗结核病，并定期复查肝功能，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺应用2个月内2次复查肝功能均无异常，再加用乙胺丁醇后1周复查肝功能ALT 167.3 U/L，同时伴发类似的皮疹和瘙痒，余项正常，立即停用，予保肝药物，1周后肝功能复常，皮疹和瘙痒消失，最后证实乙胺丁醇对该患者可以造成DILI。

2　讨　　论

急性DILI由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年[2]。该损伤可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括慢性肝炎、纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变，以及肝窦、肝动/静脉损伤。但DILI有不可预测性：代谢特异质或过敏特异质者。DILI发病时间差异大，临床表现与用药关系隐蔽，大多数非肝病医师忽视药物性肝炎存在，且无很好确诊方法和诊断标准[3]。有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者为1～5周，代谢特异质者短则数周、数月，长则1年以上。肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%)；诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等，然后进行全面分析，综合判断[4]。

DILI越来越被关注，任何患者在用药过程中或以后出现肝损害，都应考虑DILI可能(需特别关注中草药)。该患者病情急剧变化，发生肝脏损伤，源于发热和皮疹。患者全身皮疹呈多形性、分批出现，刺痒，还需注意与药疹相鉴别(麻疹样药疹、猩红热型、剥脱性皮炎型药疹)。此患者发热、出疹时间与典型麻疹不吻合，虽有类似麻疹表现(出疹前无肝损伤，出疹后肝损伤出现)，且不仅为肝酶升高，而且心肌酶升高，皮肤内脏均有反应。继续观察皮疹衍变过程，皮疹消退顺序与出疹顺序不一致，虽伴脱屑但如皮疹减轻或消退后仍然久留皮肤瘙痒，可排除麻疹，考虑是麻疹样药疹。

患者入院抗结核治疗第2个月底发生急性肝损伤，多数情况下考虑抗结核药损伤(一般用药5 ～60 d)，而且本例除外了各种常见病毒感染等，综合分析抗结核药物导致DILI可能性大，最后由乙胺丁醇斑贴试验和再次短期应用进一步证实确认。本例DILI发生在抗结核用药2个月后，且是由少见肝损伤的乙胺丁醇引起，值得报道和引起重视。

部分抗结核药物可引发机体的超敏反应，继而出现肝损伤，本例除有肝损伤的临床表现外，还出现发热、乏力、皮疹、肝脏肿大等过敏症状。据统计，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高，氟奎诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明等发生DILI的频率较低[5]。因此，积极寻找评估DILI简单可行的方法以及预后指标，早期治疗防止其进展非常重要[6]。别嘌呤醇个别患者应用也可出现皮疹(3%～10%)、腹泻腹痛(1%～3%)、低热、短暂性转氨酶升高或粒细胞减少，但停药及给予相应治疗一般可恢复，它可引起过敏性肝坏死、肝肉芽肿形成伴胆囊炎、胆管周围炎、剥脱性皮炎等，常见于用药后3～4周，本例患者DILI发生在应用别嘌呤醇近2个月后，可资鉴别。但是本患者也警示别嘌呤醇应用也要慎重，注意选择适应证，早期要小量，并及时复查肝功能等监测毒副反应[7]。

治疗中，激素起到了不可替代的作用，对肝功能逆转，肝衰竭进展被遏制发挥了重要作用，因此，突击应用激素时机选择和剂量是关键，应选择在重症肝病发生肝衰竭之前或肝衰竭早期[8]。本例发热第11天肝功能损伤急剧迅速恶化，胆红素一天内增加70 μmol/L，因此应用甲泼尼龙80 mg/d，连续4 d；主要用于利胆退黄，切记早期短程给药，并慎重选择恰当把握时机。激素仅用于少数有特殊适应证的病例，而且短疗程，适当剂量，不可滥用，对无效病例，最多用7 d[9]。激素可以试用的DILI侧重于：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病。激素对免疫的抑制作用可使结核病扩散、恶化，故弊多利少，本例系统应用抗结核药物近两个半月，结核病情明显好转，且没有其他并发症和合并症情况下，短期应用激素，在没有发生明显不良反应时即已停用。

[1]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志，2015,31(11): 1752-1764.

[2]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案) [J].中华消化杂志，2007,27(11): 765-767.

[3]陈成伟.药物性肝损害诊断标准的演变和评价[J].中国临床医生，2011，39(1)：68-71.

[4]于乐成，陈成伟.ACG特异质性药物性肝损伤临床诊治指南解读[J].肝脏，2014,19(8)：570-574.

[5]李锋,卢水华.《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》解读[J].中国实用内科杂志,2015,35(8)：683-685.

[6]王青青,胡晓娜.药物性肝损伤诊断进展[J].实用肝脏病杂志,2014,17(4):441-444.

[7]潘文和,汪小珍,鲍仕慧，等.别嘌呤醇在痛风治疗中不良反应的调查与分析[J].中国药物与临床,2012,12(5):625-627.

[8]黄燕，罗二平，黄小平，等. 糖皮质激素对乙型肝炎重症化阻断作用的临床观察[J].胃肠病学和肝脏病学杂志, 2011,20(3): 272-274.

[9]徐张巍，许建明. 糖皮质激素治疗药物性肝损伤重症倾向的临床研究[J].安徽医科大学学报，2012,47(5): 562-564.

(2016-04-20收稿2016-07-07修回)

(责任编辑武建虎)

李学,本科学历,主任医师。

050081石家庄,武警河北总队医院内三科

王培，E-maill:meideshuo-521@163.com

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