FoxM1 与恶性肿瘤相关性的研究进展▲

林 静 王 彦 综述 张锡流* 审校

(1 桂林医学院附属医院肿瘤科，桂林市 541001；2 桂林市人民医院耳鼻咽喉科，桂林市 541001)

·综 述·

FoxM1 与恶性肿瘤相关性的研究进展▲

林 静1王 彦2综述 张锡流1*审校

(1 桂林医学院附属医院肿瘤科，桂林市 541001；2 桂林市人民医院耳鼻咽喉科，桂林市 541001)

FoxM1是Fox基因家族中的一员，是一种与细胞增殖相关的转录因子。近年来大量的研究证实FoxM1在人类多种恶性肿瘤细胞中过表达，并且与肿瘤的分期相关。此外，FoxM1能通过对下游肿瘤相关基因调控来影响肿瘤的侵袭和远处转移，在肿瘤药物的耐药性方面也起到十分重要的作用，预示着FoxM1能够为肿瘤的诊断、评估和预后提供重要指标，并有望成为肿瘤治疗的新靶点。

FoxM1；肿瘤；转录因子；MMPs；VEGF

FoxM1是Fox基因家族中的一员，是一种与细胞增殖相关的转录因子。近年来大量的研究证实，在人类多种恶性肿瘤细胞中发现FoxM1的过表达，且与肿瘤的分期明显相关。最新的研究也发现，FoxM1在肿瘤药物的耐药性方面也起到十分重要的作用。作为近年来恶性肿瘤研究的热点分子，人们对FoxM1的关注日益增加。本文就FoxM1与肿瘤的的相关研究做一综述。

1 FoxM1的结构

Forkhead Box M1(FoxM1)是转录因子叉头框超家族的一员[1，2]。 FoxM1蛋白由三个功能区域组成：一个是N端的自主抑制区(NRD)；一个是DNA结合区，称为“叉头框”(Forkhead)或翼状螺旋结构(Winged-helix domain)(FKH)；还有一个是C端的转录激活区(TAD)。NRD位于N端内部，TAD位于C端，这两者都有活跃的转录活性。他们被一个高度保守的叉头框DNA结合域(FHD)所分隔开。NRD折叠后能抑制TAD的转录活性。人类的FoxM1基因由10个外显子组成，其中外显子Va和VIIa互相拼接或不拼接可以形成三个常见的亚型——FoxM1a、FoxM1b和FoxM1c[1，2]。FoxM1a因为在其转录域中包含两个额外的外显子Va和VIIa，所以缺乏转录活性，而FoxM1b(缺少两个外显子)和FoxM1c(只有外显子Va)则有转录活性[1，2]。有研究表明[3]，在人类主要恶性肿瘤的细胞中，FoxM1b比FoxM1c的表达水平更高，并有着更大的转变潜力。

2 FoxM1的生物学功能

研究表明，FoxM1是一个非常关键的转录因子，在胚胎的发展、成熟组织的内稳态和恶性肿瘤的发生和进展中起着重要的作用[4]。其调控着许多重要的生理功能，包括促进DNA损伤的修复；调控细胞周期G1/S期、G2/S期转换和M期进程来确保细胞有丝分裂的进行；通过抑制p21、p27等细胞周期素依赖性激酶抑制剂来影响某些细胞周期素(如cyclin A1、cyclin B1和cyclin D1)，从而促进细胞增殖；促进肿瘤细胞的侵袭和远处转移及新生血管的生成等。这些功能都是通过FoxM1转录激活下游效应分子的表达来实现的。

3 FoxM1与肿瘤

3.1 FoxM1与肿瘤诊断 在许多恶性肿瘤中都能发现FoxM1的表达上调，包括肝脏、前列腺、脑部、乳腺、肺脏、结肠、子宫、卵巢、皮肤、口腔、血液和神经系统的恶性肿瘤[5～8]。对肿瘤中表达的基因进行全基因组分析研究也已经证实，FoxM1是人类恶性肿瘤中表达上调最频繁的基因之一[9，10]。Dai等[11]发现在实体恶性肿瘤中(包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌)FoxM1表达明显升高，并且与这些肿瘤的不良预后相关。Wen等[12]报道在卵巢癌中FoxM1过度表达，并且促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和远处转移，引起不良预后。这些研究提示FoxM1可以作为一个新的肿瘤标志物来帮助诊断肿瘤的发生。

3.2 FoxM1与肿瘤细胞的侵袭和远处转移 一些关于肿瘤细胞的浸润、迁移和新生血管生成的研究已经证实，FoxM1在肿瘤的发展过程中增强肿瘤侵袭和远处转移的能力。

3.2.1 MMPs MMPs是一系列降解细胞外基质的酶的总称，几乎能降解细胞外基质中各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，其中MMP-9和MMP-2有降解Ⅳ型胶原蛋白这一基底膜的主要成分的作用，已经证实这是促进肿瘤侵袭的重要因素。在多种人类肿瘤中FoxM1能提高MMPs特别是MMP-2和MMP-9的表达，进而促进肿瘤的侵袭转移。在食管鳞癌细胞中下调FoxM1的表达能引起MMP-2表达量的显著下降[13]。Ahmad等[14]发现上调乳腺癌MDA-MB-231和SUM149细胞中FoxM1的表达，MMP-2和MMP-9的表达和活性明显升高，肿瘤的侵袭转移能力提高。孔飞飞等[15]研究发现，在四种非小细胞肺癌细胞系中，FoxM1高表达的H1299细胞中的MMP-2、MMP-9蛋白和mRNA的表达量明显高于FoxM1低表达的H1650细胞，并且H1299细胞的迁移侵袭能力要强于H1650细胞。

3.2.2 VEGF VEGF是血管生成过程中的一个关键因子，它控制大部分血管生成的步骤，包括内皮细胞的增殖、迁移和内皮细胞管道形成等。肿瘤细胞分泌VEGF能使得肿瘤新生血管生长进而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。许多研究结果也证实了VEGF的表达和肿瘤远处转移之间存在联系。FoxM1能够与VEGF的启动子结合，直接在转录水平调控VEGF的表达。Li等[16]报道称在胃癌细胞中，FoxM1b的表达与VEGF的表达明显相关；Zhang等[17]在神经胶质瘤中也报道过类似的结果；荣晓云等[18]发现FoxM1和VEGF在宫颈癌前病变和宫颈癌中表达明显升高，且两者表达呈正相关性，FoxM1能通过增强VEGF的表达来促进肿瘤血管生成，从而促进肿瘤的进展。

3.3 FoxM1和肿瘤的治疗 作为肿瘤研究的热门因子，FoxM1在肿瘤治疗方面的作用也引起人们的广泛关注。肿瘤的治疗方法通常包括放射治疗或者能损伤DNA的药物治疗，例如铂类化合物、蒽环类药物、拓扑异构酶抑制剂和烷化剂等，是临床治疗肿瘤的主要药物[19，20]。然而，从长远的疗效来看，大多数DNA损害药物常常会产生耐药，是肿瘤治疗失败的主要原因[21]。最新的研究发现，FoxM1在DNA损害药物耐药方面扮演关键角色，如果被异常激活或表达升高也许会促进DNA损害药物产生耐药[22，23]。

在真核细胞中，各种DNA的损伤会启动一个称为DNA损伤应答(DNA damage response，DDR)的监测和反应机制，引起临时的细胞周期抑制或延时，使得细胞有额外的时间来修复损伤的DNA，如果DNA损害不可逆或者不能及时修复，DDR损害监测点会引发永久的细胞周期抑制，也就是细胞死亡或衰老[24，25]。治疗肿瘤的基因毒性药物正是基于这一原理，优先在快速生长的肿瘤细胞中引发不可逆的基因损伤，通过启动肿瘤细胞的DDR信号通路来引起其死亡或永久的细胞周期抑制，从而阻止肿瘤细胞进一步分裂增殖[26]。广泛的外源性或内源性基因毒性药物会引起各种DNA损伤，这些病变通过各种DNA损伤修复途径被修复，包括核苷酸切除修复(NER)、碱基切除修复(BER)、错配修复(MMR)、同源重组(HR)等。Tan等[27]发现FoxM1能促进DNA的修复，而在FoxM1不足的细胞中发现DNA突变会增加，强调了FoxM1在DNA修复中的核心作用。FoxM1控制大多数DNA损伤反应所必须的基因的转录。例如NER的功能是移除和替换螺旋体的基础病变，包括嘧啶二聚体[19，28，29]，FoxM1会转录激活DNA聚合酶、PolE2 和 RFC4，通过漏洞填补和再连接来修复DNA损伤。BER修复细胞周期中由氧化作用、烷基化、水解作用或脱氨基作用导致的单一碱基的损伤[19，30，31]。这些修复是由核酸酶(AP核酸内切酶)、端粒加工酶(多核苷酸激酶-磷酸酶)、DNA聚合酶和连接酶完成。FoxM1是DNA连接酶Ⅲ的辅因子，与短片段BER有关。HR是用一段长同源序列(完整的姐妹染色体或同源染色体)来指导修复[32]。在HR中，MRN复合体检测到DNA双链断裂损伤从而引起DDR。有证据表明，FoxM1能通过在转录水平上调NBS1的表达间接增强MRN亚基(包括MRE11和RAD50)的稳定性[33]。通过增强这些MRN亚基的稳定性，能进一步促进DNA损伤修复应答。FoxM1通过促进DNA的修复来减低或停止DDR的进程，导致解除对肿瘤细胞周期的抑制，促进肿瘤细胞增殖，从而引起DNA损害药物的耐药。Carr等[34]发现在乳腺癌中FoxM1介导了对赫赛汀和紫杉醇的化疗耐药，Kwok等[35]也发现在乳腺癌中FoxM1可以上调DNA损伤修复能力，从而诱导了对顺铂的化疗抵抗。研究发现胶质细胞瘤中发现FoxM1能通过调节Rad51这一个DNA损伤修复基因来抑制胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性[36]。张明杰等[37]在实验中将正常胶质瘤细胞株和对卡氮芥耐药的U251胶质瘤细胞株进行比较，检测到非耐药株对BCNU的敏感性是耐药细胞株的13.4倍，耐药细胞株中的FoxM1表达显著高于非耐药细胞株。提示FoxM1可能与胶质瘤细胞对卡氮芥耐药机制有关。进一步通过RNA干扰技术下调FoxM1的表达水平，发现沉默FoxM1的蛋白表达水平后可在一定程度上逆转胶质瘤细胞对卡氮芥的耐药，说明 FoxM1参与了胶质瘤细胞对卡氮芥耐药机制的调控。

综上所述，FoxM1与肿瘤的发生、发展和远处转移及肿瘤治疗密切相关，能通过调控细胞周期进程和影响细胞周期素作用来促进细胞增殖，从而促进肿瘤形成。在肿瘤细胞中FoxM1能通过上调MMPs和VEGF的表达来增强肿瘤侵袭和远处转移的能力，进而促进肿瘤进展。此外，FoxM1在肿瘤药物的耐药性方面也起到关键作用，它能通过促进DNA的修复来减低或停止DDR的进程，使得基因毒性药物难以达到预期效果，引起机体对这类药物的耐药。对FoxM1的进一步研究能帮助我们寻找到肿瘤治疗的新靶点，进而推动新的抗肿瘤药物的发展和应用。

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广西壮族自治区卫生和计划生育委员会科研课题(编号：Z2015380)

林静(1984～)，女，硕士，主治医师，研究方向：肿瘤内科。

R 730.23

A

1673-6575(2016)01-0072-04

10.11864/j.issn.1673.2016.01.25

2015-10-23

2015-12-21)

*通讯作者