利拉鲁肽治疗初发2型糖尿病的疗效及其对患者血糖及胰岛功能的影响

吴嘉鸣，马亚楠，董陆玲，唐宏霞

(1.张家口第一医院内分泌科，河北 张家口 075000；2.张家口市桥西区医院检验科，河北 张家口 075000)

利拉鲁肽治疗初发2型糖尿病的疗效及其对患者血糖及胰岛功能的影响

吴嘉鸣1，马亚楠2，董陆玲1，唐宏霞1

(1.张家口第一医院内分泌科，河北 张家口 075000；2.张家口市桥西区医院检验科，河北 张家口 075000)

目的 观察利拉鲁肽治疗初发2型糖尿病的临床效果，并探讨其对患者血糖及胰岛功能的影响。方法 选取2013年11月至2015年10月期间在我院内分泌科住院治疗的患者60例，按照随机、对照研究设计方案分为观察组(利拉鲁肽组)及对照组(预混胰岛素组)，每组30例。利拉鲁肽组每日1次皮下注射，起始剂量0.6 mg/d，1周后根据血糖情况调整剂量至1.2 mg/d，根据患者耐受情况，最大1.8 mg/d。预混胰岛素组给予精蛋白生物合成人胰岛素(30R)。比较两组患者入组后及治疗12周后的空腹血糖（FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量指数(BMI)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽水平(2 h C-P)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及胰岛细胞功能指数(HOMA-β)。给予动态血糖监测，计算血糖波动系数、低血糖时间比例、血糖漂移幅度(MAGE)，并进行比较分析。结果 治疗前两组患者FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE、血糖波动系数及低血糖时间比例等各项指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组患者的FPG、2 hPG、HbA1c指标均较治疗前降低(P＜0.05)，但组间治疗后比较差异均无统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后BMI、血糖波动系数、MAGE、低血糖时间比例、TC、TG均较治疗前减少(P＜0.05)，FC-P、2 h C-P、HOMA-β均较治疗前升高(P＜0.05)，且与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；对照组患者的血糖波动系数、MAGE、低血糖时间比例、FC-P、2 h C-P、HOMA-β、TC、TG治疗前后比较差异均无统计学意义（P＞0.05)；相关性分析显示，利拉鲁肽组患者的MAGE与2 h C-P呈负相关(r=-0.587，P＜0.05)，预混胰岛素组患者的MAGE与2 h C-P无相关性(r=-0.099，P＞0.05)。结论 利拉鲁肽更有效、安全降糖，减轻体重，降低血脂，改善胰岛功能。

2型糖尿病；利拉鲁肽；胰岛功能；动态血糖监测；疗效

我国2型糖尿病发病率逐年上升，近年来出现的各种新型降糖药物为糖尿病患者提供了更多的选择和更好的治疗效果。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽类似物，作为新一代的降糖药物，在降糖的同时能够减少血糖波动，改善胰岛功能。本研究观察利拉鲁肽治疗初发2型糖尿病的临床效果，应用我院动态血糖监测系统(CGMS)了解利拉鲁肽降糖治疗患者的血糖波动特征，探讨利拉鲁肽对患者胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年11月至2015年10月共纳入我院内分泌科住院的初发2型糖尿病患者60例，年龄大于18岁，性别不限，糖化血红蛋白在8%～12%之间。按照随机、对照研究设计方案分为观察组(利拉鲁肽组)及对照组(预混胰岛素组)。其中利拉鲁肽组30例，男性16例，女性14例，平均年龄(40.9±5.51)岁，平均病程(0.5±0.32)年；预混胰岛素组30例，男性18例，女性12例，平均年龄(38.9±6.21)岁，平均病程(0.4± 0.25)年。两组患者的性别、年龄、糖化血红蛋白、体质量指数、病程等基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 排除标准 1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒，糖尿病高血糖高渗综合征等糖尿病急性并发症，各种急性感染性疾病，妊娠、哺乳，严重心脑肾等全身重要脏器疾病，恶性肿瘤，胰腺炎，以及其他依从性差不能定期随访的患者。

1.3 给药方法 利拉鲁肽组给予每日1次皮下注射，起始剂量0.6 mg/d，1周后根据血糖情况调整剂量至1.2 mg/d，根据患者耐受情况，最大1.8 mg/d。预混胰岛素组给予精蛋白生物合成人胰岛素(30R)每日两次皮下注射。两组患者在控制饮食、规律运动基础上分别应用上述方案12周，必要时可联合二甲双胍、阿卡波糖维持血糖平稳。所有患者临床试验前均签署知情同意书。

1.4 监测指标 比较两组患者治疗前后空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2 hPG)、糖化血红蛋白(glucated haemoglobin A1c，HbA1c)、体质量指数(body mass index，BMI)、空腹C肽(fasting connecting peptide，FC-P)、餐后2 h C肽(2 h connecting peptide，2 h C-P)、胆固醇(total choles-terol，TC)及甘油三酯(triglyceride，TG)水平的变化。根据FC-P及FPG计算胰岛细胞功能指数(HOMA-β) [HOMA-β=20×FC-P/(FPG-3.5)]。通过动态血糖监测系统(CGMS)监测患者血糖波动情况，根据所得数据分别计算血糖波动系数、低血糖时间比例，应用周健等[1]编写的MAGE统计软件计算血糖漂移幅度(MAGE)。比较分析干预治疗前后两组患者的HOMA-β、血糖波动系数、低血糖时间比例及MAGE等指标。分析MAGE与餐后2 h C肽的相关程度。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，HOMA-β呈非正态分布，进行自然对数转换后比较，组内比较采用配对t检验，组间比较采用t检验，相关性检查采用Pearson相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后的临床生化指标比较 治疗前两组患者的FPG、2 hPG、HbA1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE及血糖波动系数、低血糖时间比例等各项指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后两组患者的FPG、2 hPG、HbA1c指标均较治疗前降低(P＜0.05)，但组间治疗后比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。利拉鲁肽组患者治疗后的BMI、血糖波动系数、MAGE、低血糖时间比例、TC、TG均较治疗前减少(P＜0.05)，FC-P、2h C-P、HOMA-β均较治疗前升高(P＜0.05)，且与预混胰岛素组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。预混胰岛素组患者的血糖波动系数、MAGE、低血糖时间比例、FC-P、2 h C-P、HOMA-β、TC、TG治疗前后比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 MAGE与餐后2 h C肽的相关性 相关性分析显示，利拉鲁肽组患者的MAGE与2h C-P呈负相关(r=-0.587，P＜0.05)，见图1；预混胰岛素组患者的MAGE与2 h C-P无相关性(r=-0.099，P＞0.05)，见图2。

图1 利拉鲁肽组患者的血糖漂移幅度与餐后2 h C肽的相关性

图2 预混胰岛素组患者的血糖漂移幅度与餐后2 h C肽的相关性

表1 两组患者治疗前后的临床生化指标比较(n=30，±s)

表1 两组患者治疗前后的临床生化指标比较(n=30，±s)

项目 时间t值P值利拉鲁肽组 预混胰岛素组FPG(mmol/L)治疗前治疗后1.670 1.156 0.100 0.253 t值P值2 hPG(mmol/L)治疗前治疗后1.855 1.734 0.069 0.088 t值P值HbA1c(%)治疗前治疗后0.720 0.127 0.475 0.900 t值P值MAGE(mmol/L)治疗前治疗后1.472 5.943 0.146 0.000 t值P值低血糖时间比例(%)治疗前治疗后0.724 18.009 0.472 0.000 t值P值空腹C肽(ng/mL)治疗前治疗后0.250 2.772 0.804 0.008 t值P值餐后2 h C肽(ng/mL)治疗前治疗后0.456 9.555 0.650 0.000 t值P值HOMA-β 治疗前治疗后0.361 2.211 0.720 0.031 t值P值血糖波动系数 治疗前治疗后0.939 6.103 0.352 0.000 t值P值BMI(kg/m2)治疗前治疗后1.720 2.813 0.091 0.007 t值P值TC(mmol/L)治疗前治疗后1.394 11.354 0.169 0.000 t值P值TG(mmol/L)治疗前治疗后0.345 2.127 0.731 0.038 t值P值10.15±1.10 7.15±1.52 8.758 0.001 14.53±2.41 7.27±1.36 14.370 0.000 9.89±1.35 6.87±1.03 9.741 0.001 6.5±1.1 4.9±1.5 4.711 0.001 2.5±0.2 0.2±0.1 56.339 0.000 1.75±1.25 2.82±1.26 3.302 0.002 2.73±1.00 5.26±0.93 10.147 0.000 25.66±15.01 37.59±25.28 2.222 0.03 2.8±0.3 2.2±0.2 9.115 0.001 28.51±2.56 26.23±2.14 3.743 0.000 5.32±0.98 3.51±0.85 7.642 0.000 2.65±1.25 2.10±0.75 2.067 0.043 9.68±1.08 7.56±1.21 7.160 0.001 15.90±3.25 8.25±2.78 9.793 0.001 10.16±1.55 6.90±0.78 10.290 0.000 7.0±1.5 7.7±2.1 1.486 0.143 2.3±1.5 2.2±0.6 0.339 0.736 1.82±1.07 1.90±1.31 0.260 0.797 2.61±1.04 2.80±1.06 0.701 0.486 23.89±23.0 23.15±25.31 0.119 0.906 2.7±0.5 2.8±0.5 0.775 0.442 27.38±2.53 27.81±2.21 0.701 0.486 5.68±1.02 5.86±0.75 0.779 0.439 2.76±1.22 2.57±0.95 0.673 0.504

3 讨 论

利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，作为能够安全有效降糖的新药，已在临床广泛应用。利拉鲁肽具有葡萄糖浓度依赖性降糖、减轻体质量、保护胰岛β细胞、改善β细胞功能等多种临床疗效。

利拉鲁肽通过胃肠激素系统调节胰岛素分泌，同时可通过抑制胰高血糖素分泌、增加外周肌肉及脂肪组织利用葡萄糖、抑制摄食中枢、延长胃排空等多种途径达到控制血糖的目标。本研究发现治疗后观察组及对照组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白指标均较治疗前降低，且两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示利拉鲁肽降糖作用不弱于传统胰岛素降糖方案。

同时，观察组体质量较治疗前明显下降，与其他临床病例报道一致[2]，这是利拉鲁肽较胰岛素降糖治疗的明显优势。有临床试验证实利拉鲁肽能够延缓糖尿病血管并发症的发生发展，其机制可能包括对患者血糖、血压、血脂等多个因素的综合干预[3]。本试验发现观察组胆固醇、甘油三酯较对照组下降，证实利拉鲁肽除了有效降糖外，还存在对血脂的调节作用。

研究发现，糖尿病患者在诊断时胰岛功能已经减少到正常的50%，且随着病程的延长，胰岛β细胞功能进行性下降[4]。在2009年公布的关于利拉鲁肽的LEAD系列研究结论显示，利拉鲁肽不仅能够降低血糖，而且能够有效保护胰岛β细胞功能[5]。本研究结论显示观察组患者在干预治疗后空腹及餐后2 h C肽水平明显上升，HOMA-β水平升高(P＜0.05)。

利拉鲁肽改善胰岛功能的机制是多方面的，一般认为利拉鲁肽能够增强β细胞的增殖和分化，减少凋亡，进而增加胰岛β细胞量，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，刺激胰岛素基因转录，提高葡萄糖转运蛋白2葡萄糖激酶的mRNA表达，改善胰岛功能。体外研究表明GLP-1可以明显减少胰岛炎症相关因子和凋亡基因Caspase3的激活，从而保护胰岛β细胞[6]。

研究认为，氧化应激损伤是引起胰岛β细胞损伤的重要机制[7]，而利拉鲁肽能够改善由氧化应激诱导的胰岛β细胞凋亡[8]。一般认为，有效降低血糖能够改善由于高血糖造成的通过氧化应激途径抑制胰岛β细胞分泌效应，从而保护胰岛β细胞的功能[9]，而血糖波动大造成氧化应激增加的危险性可能超过单纯血糖绝对值增高的作用[10]。

LEAD系列研究结论显示，利拉鲁肽在有效降糖的同时，具有明显减少低血糖发生的优势，认为利拉鲁肽的降糖呈葡萄糖浓度依赖性。有研究显示当血糖浓度低于4.5 mmol/L时，利拉鲁肽停止对胰岛细胞的刺激作用[11]。同时，有试验证实利拉鲁肽存在对胰岛α细胞双向调节作用，在血糖较低时增加胰高糖素的分泌，从而达到平稳调节血糖的目的。

动态血糖监测系统(CGMS)是一种新的血糖监测手段，具有连续、全面、实时监测血糖的特点，可以提供糖尿病患者全天的血糖谱特点和变化规律[12]。本研究通过对两组患者实施动态血糖监测发现，观察组患者的血糖波动系数、MAGE、低血糖时间比例等指标较治疗前降低，与对照组比较差异有统计学意义，说明利拉鲁肽能够在有效降糖的同时减少血糖漂移，达到平稳、安全降糖的目的。另外，相关性分析显示MAGE的降低与餐后2 h C肽的升高呈负相关，说明利拉鲁肽保护β细胞、改善胰岛功能的机制，除了血糖绝对值下降带来的获益外，血糖波动减少从而更加改善氧化应激也可能是重要的一方面。

本研究表明，利拉鲁肽更安全有效降糖，减少血糖波动，减轻体重，降低血脂，改善胰岛功能。

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R587.1

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1003—6350（2016）17—2838—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.028

2016-01-11)

董陆玲。E-mail：colorings@sohu.com