骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化的研究进展

赵兴旺 张龙龙 张亮 蓝天云 李岩

650500昆明理工大学医学院（赵兴旺、张亮、李岩）；650032昆明理工大学附属医院（云南省第一人民医院）消化内科（赵兴旺、张亮、蓝天云、李岩）；650091昆明，云南大学生命科学学院（张龙龙）

骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化的研究进展

赵兴旺 张龙龙 张亮 蓝天云 李岩

650500昆明理工大学医学院（赵兴旺、张亮、李岩）；650032昆明理工大学附属医院（云南省第一人民医院）消化内科（赵兴旺、张亮、蓝天云、李岩）；650091昆明，云南大学生命科学学院（张龙龙）

肝硬化是临床中常见的慢性进行性肝病，目前治疗晚期肝硬化最有效的方法是肝脏移植，但肝源缺乏、费用昂贵、移植排斥反应及长期应用免疫抑制剂引起并发症等成为限制其广泛应用的主要原因。干细胞移植有利于受损肝组织修复,能够代偿部分肝功能，已成为治疗肝病的一种新方法。就骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化的基础、临床研究进展、存在的问题以及发展前景作一综述，旨在为其进一步研究提供理论依据。

肝硬化； 骨髓间充质干细胞； 移植

Fund program:National Natural Science Foundation of China(81300324);Joint Special Fundation of Yunnan Province(2014FZ068);Internal Institutions Program of Yunnan Province(2014NS274)

0 引 言

肝硬化是临床中常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长久或反复作用形成的弥漫性肝损害。肝纤维化最后阶段的特点是肝体系结构的扭曲和再生结节的形成，导致肝功能障碍进而发展成肝细胞癌[1]。经常规内外科治疗无法治愈，症候险恶，预计在短期内（6～12个月）无法避免死亡，主要特征是肝细胞功能不能满足人体的生理需求。目前治疗晚期肝硬化最有效的方法是肝脏移植，然而使用肝细胞和人工肝移植治疗容易导致肝衰竭[2]，因此需要一种新的治疗模式。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是来源于中胚层间质的干细胞，从各种组织中可以获得MSCs，包括骨髓、脐带组织、脐带血、外周血和脂肪组织等。在某些情况下，MSCs在体外和体内可以分化成多种细胞类型,包括肝细胞。骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells,BMSCs）是研究最早、最深入的成体干细胞，其特点是分化和增殖能力强，可分化为体内所有组织，是组织细胞工程重要的细胞来源。BMSCs移植被认为可用来治疗肝脏疾病[3]。

1 BMSCs移植治疗肝硬化的基础研究

干细胞是一类具有自我更新、增殖和分化能力的细胞，具有不对称分裂和无限增殖的特点，按其细胞来源可分为胚胎干细胞和成体干细胞。干细胞,特别是BMSCs由于具有自我更新能力高、多功能分化潜力和较低的免疫原性等特点，因此具有再生实践方面的优势。

1.1 BMSCs的免疫耐受机制

已有研究证明，使用动物模型进行BMSCs移植可加速肝再生过程，减少肝纤维化，改善肝功能[4]，且BMSCs可能参与回归的肝纤维化[5]。BMSCs可分化成多种细胞类型，利用其具有的免疫耐受性，建立有效的BMSCs万能供血者细胞可以极大地扩展治疗肝硬化的潜力。事实上，BMSCs能够诱导包括异种器官移植接受者的免疫活性[6]。通过对多免疫耐受机制方面的研究,发现BMSCs可逃避和拒绝免疫基因、调节T淋巴细胞表型、免疫应答周围环境3个相互关联的机制[7]。

1.2 BMSCs可分泌多种生物活性分子促进肝脏再生

虽然BMSCs分化转移成肝细胞的详细机制尚未明朗，一般来说，机制是一个级联反应，可以刺激因素激活细胞信号通路，促进转录因子的产生，从而导致肝基因表达，但至今已发现4种主要诱导BMSCs分化、转化成肝细胞的方法，包括化合物和细胞因子、基因改造、调整微环境、改变物理参数用于培养BMSCs。BMSC可以作为新的治疗肝功能异常的桥梁。

研究证实，女性白血病患者的肝脏组织成功地移植了一位男性捐赠者的BMSCs[6]。此突破性地发现揭示了BMSCs和肝组织之间存在关联，转移不同BMSCs能够融合肝细胞产生白蛋白。BMSCs可能代表一个新的细胞来源以修复肝硬化。此外研究发现，BMSCs能够迁移到肝硬化肝脏的纤维状区域表达基质金属蛋白酶9（MMP-9），此酶能降解纤维组织，显著改善肝功能和效率[4]。另有报告表明，腺病毒可传递基质金属蛋白酶以改善肝硬化[8]。

1.3 BMSCs发展成肝细胞实现可塑性的途径

细胞融合和直接分化是BMSCs可发展成为肝细胞实现可塑性的两个可能途径。直接分化（分化转移）的结果可能是对特定的细胞进行表观遗传修饰，基因表达模式发生改变导致分化。研究表明，直接分化是主要机制，可以通过BMSCs（7%～12%的肝细胞）促进肝脏的再生。Sato等[9]将BMSCs直接接种到因滥用酒精导致肝脏慢性损伤的人体内检测其分化能力，研究结果表明，BMSCs分化成肝细胞不发生融合[10]。细胞融合是BMSCs可塑性的替代途径。BMSCs和肝细胞之间的融合会减少正常肝细胞的产生，BMSCs是肝细胞融合的主要合作伙伴。然而，细胞在正常成人生理过程中发生融合频率非常低，而且由于疾病造成肝脏的损害，如化学或病毒引起的肝炎，可能缺乏足够数量的可行细胞而产生细胞融合。

1.4 BMSCs的免疫调节作用可以抑制免疫破坏

BMSCs的免疫调节作用在体外和体内已广泛研究。BMSCs可以通过T淋巴细胞抑制其增殖和间接增加T淋巴细胞CD4+的相对比例而抑制CD8+细胞毒性[11]。因为淋巴球激活主要依赖T淋巴细胞，BMSCs对T淋巴细胞的影响也可能间接抑制B细胞的功能[12]。BMSCs也可以通过细胞接触和干扰素等分子的分泌，如干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（interleukin,IL）-10、肝细胞生长因子（HGF）、前列腺素E2（PGE2）、转化生长因子-β（TGF-β）、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和一氧化氮（NO）等抑制B细胞[13]。BMSCs可以有效地抑制成熟细胞因子和促进T淋巴细胞启动树突状细胞（dendritic cell,DC）,包括诱导成熟DC的分化、变更DC的肌动蛋白分布和DC的逃避凋亡[14]。此外，BMSCs可以抑制IL-2引起的细胞增殖，对自然杀伤（natural killer,NK）产生深远的抑制性影响、促进NK细胞的溶解，产生可溶性细胞因子包括IDO和PGE2。因此，BMSCs已经被提议作为细胞治疗退行性炎症和自身免疫性疾病的疗法。

1.5 BMSCs抑制肝细胞凋亡刺激肝再生

van Poll等[15]研究证明，获得条件培养液（MSC conditioned media,MSC-CM）可以显著降低细胞死亡，提高体内和体外肝脏再生，并且MSC-CM疗法可促使肝细胞凋亡减少90%，体内肝细胞的数量增长3倍。BMSCs分泌物包含可溶性细胞外基质（ECM）糖蛋白、细胞因子和生长因子。研究还证明BMSCs分泌物可直接抑制肝细胞死亡。此外，Du等[16]研究表明，与只接受媒介治疗的老鼠相比，接受MSC-CM灌注肝移植老鼠的血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β的水平显著降低，发现在MSC-CM治疗组中肝细胞和正弦内皮细胞增殖分别增加了1.2和1.6倍。BMSCs由于具有较高的染色体稳定性和较低的肿瘤形成倾向，因此体内使用比胚胎干细胞更安全[17]。BMSCs可以分化成肝细胞,支持器官再生过程。因此，BMSCs移植已成为治疗肝损伤的一种新方法。

总之，BMSCs移植主要具有以下优势：①BMSCs不是来源于体细胞，与器官移植相比不存在伦理问题。②MSCs可以相对轻松地从各种组织中获得和扩大培养，如骨髓（BM）、脐血（UCB）、外周血、滑膜和脂肪组织[18]。BMSCs可以通过分化转移或细胞融合代替功能性肝细胞而修复肝组织。③BMSCs可以合成各种生长因子、细胞因子和发挥旁分泌提高坏死组织内源性细胞的重生。BMSCs通常产生T、B淋巴细胞和NK细胞调节影响免疫介导的肝疾病。在过去10年中大量研究表明，在某些条件下，啮齿动物和人类的BMSCs可以分化成肝细胞并且拥有成人肝细胞的功能[13]。此外，许多研究已经证实BMSCs对肝纤维化的治疗效果，其除可转、分化为肝细胞，也可能抑制肝细胞凋亡和分泌多种生物活性分子，促进肝脏再生。表明BMSCs固有免疫原性低，可以通过交互调节各种免疫细胞的免疫反应能力，改善使用BMSCs的安全性。BMSCs已被证明对实现肝脏再生和许多应用过程的发展具有十分广阔的前景。

2 BMSCs移植治疗肝硬化的临床研究

有研究表明，BMSCs移植是一种有效地治疗严重肝病患者的手段[19]；不过亦有研究表明其不太安全。Couto等[20]报道通过肝动脉注入BMSCs，解剖动脉发现出现1例综合征；Levicar等[21]报道，用白细胞除去法检测发现血小板减少；Mohamadnejad等[22]报道，用放射性对照发现1例发展为肝肾综合征，导致患者的死亡。出于以上原因，临床试验过早停止，通过肝动脉治疗并不认为是安全的。

Kim等[23]研究表明，注册10例患者，通过外围移植单核细胞（mononuclearcells,MNCs），然后使用磁共振成像（MRI）比较肝脏体积，发现比基线显著增加，但结果并没有被证实。在此研究中，活组织检查显示线性预测编码（linear predictive coding,LPC）的激活和分化处于低水平[24]。通过再输注BMSCs治疗后，在所有患者中LPC的发生数逐渐增加，3个月出现峰值。相比之下，星状细胞的激活程度没有变化[23]。Terai等[25]通过外围移植BMSCs一个月后肝活组织增殖细胞核抗原表达增加。Jang等[26]对饮酒导致肝硬化的11例患者通过肝动脉进行BMSCs移植，5个月后根据雷奈克系统观察组织有所改善，TGF-β、Ⅰ型胶原（type-Ⅰ-collagen）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达明显减少。Couto等在研究肝脏保留记忆中，首先将MNCs用Tc99贴上标签，然后通过肝动脉给8例患者注射三磷酸胞苷（cytidine triphosphate,CTP）B和C，3个月和24 h后应用全身闪烁扫描法显示放射性示踪剂保留的平均值分别为41%和32%[27]。很少有研究评估肝组织学和形态学，但用BMSCs治疗后可用的数据符合组织学改善，LPC的计数增加和纤维化的表达标记减少。

在BMSCs疗法的临床表现和对生活质量的影响方面，研究评估出其与终末期肝病（ESLD）有关[23]，包括肝性脑病、下肢水肿、吐血、腹水、黄疸；然而，有些临床表现如腹水或许不能准确地反映疗效[28]。事实上，腹水可以被物理检查高估或低估，药理（如利尿剂，白蛋白）也可以修改[29]。在Salama等[29]的研究中提到了经BMSCs治疗后有关生活质量的表现。他们将100例患者分成治疗组和对照组进行健康状况评估。治疗组在输注BMSCs 6个月后身体和精神状态明显改善；对照组状态明显恶化，治疗组相比对照组有更高的存活率。BMSCs疗法可提升存活率在其他的研究中也被报道，但是数据没有统计学意义[28，30]。总之，经BMSCs治疗后患者的临床表现及与健康有关的生活质量和存活率都有所提升。

3 BMSCs移植治疗肝硬化存在的问题

BMSCs作为一种移植治疗肝硬化的新疗法，有如下问题仍待解决。

（一）各种移植路径的效率，最佳BMSCs移植细胞数量和时机。Sun等[17]通过对门静脉、腹腔和肝脏移植BMSCs的效率进行比较，结果表明最好的移植效率是通过门静脉。经比较，通过门静脉移植BMSCs的肝病患者高于其他途径；然而，通过门静脉移植BMSCs可能暂时性地增加静脉压力并创建一个静脉栓塞，从而加重肝损伤[31]。此外，门静脉穿刺的过程和行为是相对困难的，在操作时很不方便。因此确定有效、安全、方便的BMSCs移植方法有待解决。

（二）BMSCs移植的效率和分化仍不满意。目前只有1%～3%的宿主肝是由供者细胞移植后重新注入[32]；同样，移植供体细胞到受体肝脏4周后频数为4.4±0.88%[33]。与此同时，将移植BMSCs直接注入到肝受损的免疫抑制老鼠的软细胞组织（移植仅限于注射部位），移植4周后分化效率低于0.5%。结果表明，移植BMSCs体内分化形成肝细胞数量偏低。

（三）安全问题，特别是关于发生肿瘤风险和对免疫功能的长期影响。研究显示，BMSCs可能促进肿瘤增长，抑制抗肿瘤免疫反应，直接对肿瘤细胞提供营养[34]。此外，BMSCs可以被癌细胞招募，分泌血管生长因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子、基质衍生因子进而反过来刺激肿瘤细胞的迁移和侵袭[35]。

（四）BMSCs治疗慢性肝脏疾病可能产生肝纤维化。BMSCs在肝再生中可能对肝硬化发挥积极作用，有研究表明，BMSCs通过分化成肌成纤维细胞明显导致肝纤维化，BMSCs的主要来源是肌成纤维细胞[36]。选择BMSCs治疗肝脏疾病时应考虑到这些问题。

除上述问题，精确的肝分化机制和BMSCs特定的治疗效果尚未完全阐明。研究表明，脱细胞胶原基质双层材料具有较好的生物相容性，BMSCs在此材料上生长良好[37]。尚需进一步研究提升宿主体内长期植入BMSCs及BMSCs分化成肝细胞的效率和组成，彻底解决BMSCs在体外和体内旁分泌的影响。另外，BMSCs会出现生物衰老，分为年龄所致衰老和连续传代所致衰老。衰老的BMSCs因生物学行为发生改变，其自体移植的成功率也随之降低[38]。更重要的是，人类治疗肝病干细胞的临床应用仍处于起步阶段，需要大量临床试验来验证BMSCs在人类的治疗潜力。

4 展 望

通过BMSCs开放治疗肝硬化涉及如各种移植路径的效率、最佳BMSCs移植细胞数量和时机、BMSCs移植的效率、精确的肝分化机制以及BMSCs特定的治疗效果等问题，因此需要了解BMSCs的归巢过程，阐明BMSCs与肝细胞（再生）之间、BMSCs与成纤维细胞和星状细胞（纤维发生）之间存在的关系；澄清BMSCs在肝脏中的机制，特定患者是否允许干细胞治疗；BMSCs通过特定物质（细胞因子和生长因子）发挥作用，还是通过分化转移或细胞融合；改善肝功能是否为暂时的等问题。针对这些假说需要进行的临床试验：改进实验数据，输入不同类型的BMSCs进行三磷酸胞苷（CTP）和自终末期肝病模型（MELD）分析，以及进行传递路线和病因学分析。重复周期的BMSCs疗法可能有助于患者受益。然而，人类利用干细胞治疗肝病的临床应用仍处于起步阶段,需要大量临床试验来验证BMSCs在人类的治疗潜力。BMSCs疗法需要进一步评估在大型随机、对照临床试验分析中的对比研究，比较BMSCs影响肝脏功能参数。当前，随着众多临床中心研究和收集到的数据，可以更多地用于再生疗法，如使用少量的下一代的BMSCs（通过微创骨髓），而且利用成体干细胞治疗方法作为培养的BMSCs可以有效地实现再生治疗肝硬化，有可能改善病人的生活质量。

利益冲突 无

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Research progress in bone mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of liver cirrhosis

ZhaoXingwang,Zhang Longlong,Zhang Liang,Lan Tianyun,Li Yan

Medical College of Kunming University of Science and Technology,Kunming 650500,China (Zhao XW,Zhang L, Li Y);Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology(First People's Hospital of Yunnan Province),Kunming 650032,China(Zhao XW,Zhang L,Lan TY,Li Y);Biological Science College of Yunnan University,Kunming 650091,China(Zhang LL)

Li Yan,Email:378243324@qq.com

Liver cirrhosis is a common chronic progressive liver disease,and at present the most effective treatment for advanced liver cirrhosis is liver transplantation.However,main reasons of limiting the wide application of liver cirrhosis are liver source deficiency,expensive cost,graft rejection reaction,the complications caused by longterm application of immunosuppressant and so on.Stem cell transplantation has become a new method for the treatment of liver diseases due to its beneficial to the damaged liver tissue repair,and it can compensate part of liver function.The basis and clinical research progress,the existing problems and prospects of the bone mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of liver cirrhosis are summarized,aiming to provide theoretical basis for the further research.

Liver cirrhosis;Bone mesenchymal stem cells; Transplantation

李岩，Email:378243324@qq.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．04．010

国家自然科学基金（81300324）；云南省联合专项基金（2014FZ068）；云南省内设机构项目（2014NS274）

2016-05-09）