肝靶向纳米给药系统治疗肝纤维化的研究进展

赵经文

300072天津大学生命科学学院

肝靶向纳米给药系统治疗肝纤维化的研究进展

赵经文

300072天津大学生命科学学院

肝纤维化是慢性肝损伤早期重要的病理特征，可以通过药物治疗逐渐逆转消退。传统药物存在药效下降及对正常器官的毒副作用等问题。运用纳米技术开发的给药系统，可以保护药物，克服生物屏障，将药物定向递送到指定区域发挥作用。在肝损伤修复过程中，肝实质细胞（HC）、肝星状细胞（HSC）、枯否细胞（KC）和肝窦内皮细胞（LSEC）均起到关键作用。肝靶向纳米药物可专门针对肝脏细胞，基于它们的摄取能力和调节能力实现药物靶向性，更有效地发挥药物抗炎和抗纤维化治疗作用，降低毒副作用，逆转肝纤维化。就纳米技术应用于肝纤维化靶向治疗的研究进展作一综述。

肝纤维化； 纳米技术； 靶向治疗

Fund program:National Natural Science Foundation of China(81503019);China Postdoctoral Science Foundation Funded Project(2014T70214,2013M540209)

0 引言

肝脏是人体内最大的器官，具有重要的代谢和清除功能。慢性肝损伤已成为公共健康问题之一，可由病毒性肝炎、代谢紊乱、营养不良、酒精滥用或自身免疫性疾病引起，最终可导致肝硬化甚至肝癌。肝纤维化是慢性肝损伤早期重要的病理特征，其本质是肝脏对慢性损伤的一种修复反应，表现为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积及肝组织结构和功能发生改变，同时静止的肝星状细胞在不同类型的刺激因素（细胞因子、活性氧、毒素、病毒）下被激活，进一步转化为肌成纤维细胞。肝纤维化可以通过药物治疗逐渐逆转消退，而晚期阶段肝硬化的病变却无法通过药物逆转，需通过手术切除治疗。因此，早期诊断并逆转肝纤维化成为治疗慢性肝损伤的重要方向。

目前，临床上对肝纤维化和早期肝硬化药物治疗仍以传统药物为主，但药物由于缺乏选择性会导致其在肝部的作用浓度不理想，存在药效下降及对正常器官有毒副作用等问题，治疗效果有限。干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）、血管紧张素ⅡⅠ型受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonists，AT1RA）及白细胞介素10（interleukin 10，IL-10）等虽在临床前的试验中有积极的结果，但大多在临床试验中却难以成功。例如IFN-γ，虽表现出明显的抗肝纤维化的功能，但由于缺乏细胞特异性，会使巨噬细胞产生促炎效应[1]。因此在肝脏疾病治疗研究方面，许多创新治疗研究试图通过改变传统药物的剂型以及给药方式克服传统剂型上的缺点，其中运用纳米技术的方法开发可逆转肝纤维化的肝靶向性纳米给药系统的研究已引起越来越多的重视。本文就纳米技术应用于靶向治疗肝纤维化的研究进展进行综述。

1 纳米粒子的分类以及体内分布

纳米技术近年来发展迅速，使用纳米药物传递系统的优点包括：①在药物到达药用部位之前保护药物，特别是蛋白质、核酸等。②使药物具有亲水性或疏水性。③药物的生物利用度增加，药效增强。④使药物对细胞和器官毒副作用减少。⑤可维持药物的血药稳态水平，降低波动风险。⑥具有多种给药途径（外用、口腔、注射等）。⑦可控制药物缓释释放。⑧主动靶向修饰可增加纳米粒子对组织和细胞的靶向性。复合纳米粒子的多功能化以及可克服生物物理学和生物屏障的能力，使其在药物治疗领域有很大的发展潜力。

纳米粒子根据自然特征可以分为无机纳米粒子和有机纳米粒子。无机纳米粒子包括金属（金、银等）纳米粒子、无机氧化物（氧化铁、氧化钛等）纳米粒子等，其具备独特的光学和磁性物理性质，可用于细胞或分子成像。金纳米粒子具有可精确控制粒径且可进行功能化修饰的优点，可制备成纳米棒、纳米笼和纳米星。SiO2具有较大的比表面积、较大的空体积及良好的化学和热稳定性，能够装载大量的生物活性分子。无机纳米粒子的内核和表面可覆以有机材料涂层，使其带有活性官能团，能连接肽或蛋白质等药物，并且具有良好的稳定性。有研究显示，超顺磁氧化铁（SPIO）在治疗过程中对大鼠脂肪干细胞（ADSCs）向肝样细胞诱导分化没有明显影响[2]；而无机纳米粒子存在生物降解差的缺点，残留的载体在体内蓄积会造成毒性损伤。研究表明，注射药用金纳米棒7 d后与1 d后相比，金在肝部位的蓄积含量没有明显下降[3]；此外，高剂量的氧化钛纳米粒子可能具有毒性[4]，被巨噬细胞活化后硅纳米粒子也会产生毒性[5]。有机纳米粒子的结构材料可选用有机合成高分子材料，如聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）、聚碳酸酯（PC）、聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内酯酸（PCL）等；或者选用生物大分子，如明胶、白蛋白、壳聚糖、卵磷脂、磷脂酰胆碱等天然或人工合成高分子材料。除少部分不可生物降解外，如富勒烯或碳纳米管（CNT），大部分有机纳米粒子具有生物亲和性高、毒副作用小及可在体内生物降解的优点。

通过优化药物纳米载体的理化性质（如尺寸、形状、表面电荷）或利用组织/细胞特异性修饰表面化学功能团，可实现纳米粒子被动靶向或主动靶向给药。材料、粒径大小和修饰方法都会影响其体内循环、在组织器官中的清除以及不同器官和细胞的分布。如传统脂质体会迅速从血液循环中清除，但脂质体表面修饰PEG等材料后可显著延长体内循环时间，降低给药剂量并扩大适应症的范围。此外，粒径的大小主要影响其在体内的分布，直径＜5.5 nm的纳米粒子会被肾脏快速过滤清除[6]；10 nm的纳米粒子会广泛分布于肾、睾丸或脑部[7]，其中磁纳米粒子核的直径约为11 nm，大部分是低毒性，生物分布类似于金纳米粒子[8]；50 nm×15 nm的金纳米粒子可累积在肝脏和脾脏[3]；直径＜1.4 nm的金纳米粒子会具有毒性；100～200 nm的纳米粒子可聚集在肿瘤部位；0.2～3 μm的纳米粒子可被血液快速清除后在肝脏和脾脏累积。

2 肝脏靶向纳米给药系统

肝脏由肝实质细胞（hepatocyte，HC）、肝非实质细胞和非肝细胞组成。其中肝非实质细胞包括肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC），约占细胞总数的1.4%，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）约占细胞总数的2.8%，肝脏巨噬细胞即枯否细胞（kupffer cell,KC）约占细胞总数的2.1%。非肝细胞包括成纤维细胞、树突状细胞（dendritic cells，DC）、胆管上皮细胞和血液循环或组织驻留的免疫细胞（NKT细胞，单核细胞，T淋巴细胞）等。肝实质细胞约占细胞总数的60%～70%以及肝脏总体积的80%；非实质细胞约占细胞总数的30%～35%，但只占肝脏总体积的6.5%，其中HC、HSC、KC和LSEC在肝损伤修复过程中均起关键作用。

2.1 被动肝靶向纳米系统

纳米粒子进入体内后主要会被网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）吞噬。RES系统主要包括肝、脾、骨髓、肺和淋巴等，含有大量的白细胞、单核细胞及巨噬细胞。纳米粒子在体内循环阶段会被体液中包含调理素的血浆蛋白吸附，调理素为补体和免疫球蛋白。RES系统对这种调理素具有特异的识别能力，故吸附了调理素的纳米粒大部分可被RES系统识别。此外，纳米颗粒的平均直径＞400 nm的粒子会被RES迅速捕获，而直径＜200 nm的粒子被RES摄取几率较低。

肝脏内有人体大部分的巨噬细胞。研究发现，纳米粒子在肝组织的蓄积与肝内大量的KC相关[9]，因此可通过优化纳米粒子的理化性质，使它们在肝、脾等器官大量累积，从而产生一定的被动靶向功效。纳米粒子的表面亲脂性会影响其与调理素的结合能力，从而影响KC对纳米粒子的内吞效果。此外，纳米粒子表面电荷对粒子与免疫细胞相互作用起到了重要作用，阳性电荷可增加粒子被免疫细胞和内皮细胞的吸收水平[10]。通过连接功能化基团还可进一步改变KC和DC等免疫细胞对它们的响应[11]。

2.2 主动肝靶向系统

主动靶向给药系统是将药物载体进行修饰，改变其在体内的自然分布，使其具有靶向性，最终将药物定向地传递到指定区域发挥作用。如通过使用抗体或受体结合来识别和靶向细胞同类型的分子标志，可使纳米药物具有靶向功能。

在对肝靶向纳米粒子进行构造时，为了降低体内RES对纳米粒子主动靶向系统效率的影响，因此一般均需对纳米粒子表面进行亲水改性并控制其粒径在50～200 nm之间，使其能逃离RES系统捕获，并实现在血液内的长效循环。使用量子点作为模型粒子对网状内皮组织系统细胞的研究还发现，两性离子或中性有机涂层潜在地增加了纳米粒子流体力学直径，可阻止血清蛋白吸附纳米粒子，这对纳米粒子靶向肝部也起到重要作用[6]。

按肝靶向的靶细胞分类，肝靶向递送系统可分为靶向肝实质细胞和靶向非实质细胞，其中靶向非实质细胞包括HSC、KC以及LSEC。

2.2.1 靶向肝细胞

肝细胞为肝脏的主体细胞，在纤维化早期，细胞释放大量的促炎和促纤维化因子，推动肝脏炎症发展以及活化肝星状细胞。肝细胞表面有丰富的去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR），可结合唾液酸蛋白并介导其在肝细胞的降解。ASGPR能特异性地识别去唾液酸糖蛋白以及去唾液酸胎球蛋白的半乳糖末端或N-乙酰葡糖胺末端的寡糖或寡糖蛋白，因此在纳米载体上进行半乳糖修饰，可使其具有肝细胞靶向性。Mandal等[12]用薄膜分散超声法制备脂质体，用半乳糖修饰并包载多酚类抗氧化剂槲皮素，在金属砷诱导的大鼠肝损伤模型上进行治疗。槲皮素脂质体纳米粒混悬液比对照组槲皮素单体悬浊液具有更好的肝靶向性和药物缓释性，可明显减轻胶原沉积和纤维化，减少砷在微粒体及线粒体的累积。Guo等[13]以超氟化聚乙烯亚胺为骨架构建19F MRI/SPECT/PA多功能肝胆动态显像剂。该显像剂表面胺基修饰的半乳糖基团可识别ASGPR，从而可以高效携带复合物的定位于肝脏。粒子表面耦合了大量的19F基团可用于MRI成像，标记的放射性核素99mTc可用于单光子发射计算机断层显像（single photom emossion conquted tomogra，SPECT），吲哚青绿（indocyanine green,ICG）染料可用于光声成像（photoacoustic,PA）。该显像剂水溶性佳且毒性低，可提供更准确的肝纤维化和早期肝硬化的检测效果。

2.2.2 靶向肝星状细胞

慢性肝损伤过程中，肝星状细胞（HSC）活化后会产生大量ECM，因此也被认为是抗肝纤维化治疗的关键目标。HSC位于肝窦周间隙及肝细胞间陷窝内，约占肝细胞总数的5%～8%。胞体呈星形，具有显著的树突状突起，每条突起上又有许多星状“微突起”包绕于肝窦外[14]。在生理状态下，HSC增殖很慢，可贮存和转化维生素A，合成少量的ECM蛋白。肝损伤早期阶段，多种细胞尤其是激活的KC等可以迁入接触到HSC，诱导其活化，转化为肌成纤维细胞；同时合成大量ECM蛋白（如胶原蛋白I和III）、细胞因子及其他活性物质，并通过自分泌和旁分泌效应，进一步促进HSC活化、增殖及ECM合成，参与肝纤维化形成，导致肝功能下降。激活的HSC可表达不同分子标志和受体，均可作为纳米粒子的靶点。

（一）靶向M6P/IGFII受体

HSC最突出的靶向分子是甘露糖-6-磷酸受体（又称胰岛素样生长因子 II受体）（mannose-6-phosphate receptor/insulin-like growth factors receptor，M6PR/IGFIIR），该受体在肝纤维化过程中HSC活化时表达增加，在活化的HSC表面约占10%～20%[15]。它参与潜在的转化生长因子β（TGF-β）的激活，调节TGF-β、纤维化前细胞因子等，诱导胶原产生[16]。

Beljaars等[17]通过使用M6P修饰人血清白蛋白构建的M6P-HSA，可识别并靶向M6P/IGFII受体，并积聚在HSC。动物实验进一步证明，当给予大鼠M6P-HSA纳米粒子时，60%包载的抗纤维化药物可蓄积在肝内，其中高达60%～70%主要积聚在活化的HSC表面。与非特异性脂质体相比，用M6P-HSA包被的脂质体可使肝脏吸收增加2.6倍，同时可促进血液循环对脂质体的清除[18]。

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferater-activated receptor,PPAR），是配体激活的核转录因子，参与肝纤维化[19]。PPARγ可促进HSC向肌成纤维细胞转化，并在转分化过程中表达下降。罗格列酮是PPARγ激动剂，可抑制肝纤维化形成，但PPARγ受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织，如脂肪组织、肌肉和肝脏等，缺乏组织专一性。用M6P-HAS包载罗格列酮治疗四氯化碳（CCl4）诱发的大鼠慢性肝损伤，发现纳米药物在肝脏蓄积程度较单药罗格列酮增加，同时HSC的活化受到抑制，肝纤维化明显减弱[19]。Wu等[20]将M6P-HSA耦合到包载18β-甘草次酸的脂质体表面，注射到胆总管结扎致肝纤维化大鼠。结果表明，药物可迅速转运到大鼠肝脏，18β-甘草次酸可抑制游离脂肪酸产生的脂毒性作用，使纤维化明显减轻。此外DNA也可通过此方法传递到HSC，如灭活日本凝血病毒可通过M6P-HSA修饰的脂质体成功传递到HSC[21]。（二）靶向血小板源性生长因子受体

血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）在肝纤维化过程中是诱导HSC过度增殖的关键因素之一。其相应的PDGF-β受体高表达于活化的HSC表面[22]。Li等[23]在以二乙基亚硝胺（TAA）建立肝纤维化小鼠模型上研究表明，脂质体表面修饰pPB（C*SRNLIDC*）环肽后，对PDGF-β受体有高亲和力。该环肽包载IFN-γ后可特异作用于HSC，抑制其增殖、活化，促进凋亡，提高药物的抗肝纤维化作用，同时可减少IFN-γ的副作用。

（三）靶向视黄醇结合蛋白受体

HSC表面富含视黄醇结合蛋白（retinol binding protein，RBP）受体，可负责摄取和储存视黄醇（vitamin A，VA）。Sato等[24]通过利用VA与RBP受体相互作用，用VA脂质体包载抑制gp46（人热休克蛋白47同源蛋白）的小干扰RNA（siRNA）形成复合脂质体，靶向到HSC并抑制gp46表达。在分别以胆管结扎、TAA和CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型上给药发现，相对于游离药物的作用效果，肝纤维化减轻程度有所增加，有效避免了IFN-α的免疫反应。

（四）靶向整合素

整合素avβ3是一类跨膜糖蛋白受体家族分子，可介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质的黏附。在肝纤维化过程中其可介导HSC与ECM分子如胶原、纤维连接蛋白相互作用。活化星状细胞的胞膜上avβ3表达明显上调。所有整合素及其配体有一个共同的靶肽序列RGD，因此RGD可用于靶向整合素和活化的HSC。使用表面被环RGD肽修饰的脂质体，成功传递IFNγ-1b到HSC，可显著降低胆总管结扎大鼠的肝纤维化[25]。Beljaars等[26]将含RGD片断的环肽（C*GRGDSPC*）修饰到人血清白蛋白表面，构建靶向VI型胶原受体的pCVI-HSA。体外实验证明，pCVI-HAS可与HSC细胞特异性结合。纤维化大鼠治疗结果显示，有62%的pCVI-HAS积累于纤维化肝脏，其中75%的药物结合于HSC。 Yang等[27]在聚合物囊泡（polymerosomes，PM）表面接上RGD和氧化苦参碱（OM）构建靶向HSC的RGDPM-OM，结果显示，可显著降低胆管结扎诱导的大鼠肝损伤和肝纤维化。但RGD不是最重要的靶序列，RGD的耦合粒子也可能会部分影响到巨噬细胞或肝窦内皮细胞。

由于有很多途径可以靶向HSC，因此不同策略的结合，可能更有助于在临床实践中治疗、抑制或逆转肝纤维化。

2.2.3 利用纳米粒子影响肝巨噬细胞

在维持肝组织稳态过程中，巨噬细胞是一类重要的细胞，也会响应肝损伤。枯否细胞（KC）在肝内是异构群体，贴附于肝窦壁，为肝内固有巨噬细胞，不遵循细胞发育、激活状态和功能特性[28]。KC起源于单核细胞，有较高的吞噬活性，比炎性巨噬细胞稳定。在正常状态下，肝内KC是免疫哨兵，能迅速地应答“危险信号”并维持非炎性免疫稳态[29]。巨噬细胞识别病原体相关分子或损伤相关分子，都会导致巨噬细胞炎性复合物的激活。肝损伤过程中，肝内KC活化并大量浸润到损伤部位，激活免疫系统其他细胞并释放炎性介质介导炎症发展，促进HSC活化和增殖，推动纤维化发展[30]。因此，该细胞也是抗肝纤维化治疗的重要靶标。

巨噬细胞活化的状态（也称为极化）被简化为炎性M1细胞和抗炎M2细胞。两个亚型之间在不同的疾病会改变平衡。通常巨噬细胞M1亚型倾向出现在炎性疾病过程中，而M2细胞出现在癌症、过敏、炎症等的后期过程中。

甘露糖修饰载体可靶向作用于M2巨噬细胞表面的CD206分子。Melgert等[31]通过耦合抗炎性皮质类固醇地塞米松与甘露糖化白蛋白 [Dexa（5）-Man（10）-HAS]，传递的药物几乎都分布到KC。胆管结扎引起的纤维化大鼠模型上研究表明，药物可有效抑制一氧化氮（NO）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）的释放，减少炎性介质的产生。进一步研究发现，包载地塞米松的脂质体可影响KC，调节炎性细胞因子的反应和迁移特性[32]。在急性肝炎和CCl4慢性毒性肝损伤模型中，包载地塞米松的脂质体还可在体内有效地减轻肝病的炎性反应。除肝脏处T细胞会显著减少外，治疗效果与巨噬细胞M2活化后细胞状态相一致[33]。

巨噬细胞介导分泌的炎性因子如TNF，在许多肝脏疾病中会损伤细胞。因此，肿瘤坏死因子抑制剂（如英夫利昔单抗）已在急性酒精性肝炎治疗中运用；然而，这种广泛性和系统性抑制TNF的治疗方案由于会增加细菌性感染率，因此对患者有一定的毒副作用。He等[34]用三甲基壳聚糖半胱氨酸（mannosemodified trimethyl chitosan-cysteine，MTC）修饰包封siRNA壳聚糖纳米粒，通过识别甘露糖受体被基于巨噬细胞网格蛋白依赖的特异性传递路径内吞，释放siRNA从而抑制TNF。在小鼠D-氨基半乳糖/脂多糖（D-GalN/LPS）急性肝损伤模型上，进一步验证了siRNA高效传递系统阻止炎性诱导的肝损伤，且提出了口服给药的可能性，在临床应用中有很好的前景。

巨噬细胞也被认为是管理并清除纳米粒子的重要细胞。单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）识别可吞噬病原菌抗原，加工抗原，再通过主要组织相容性复合体II（MHCII）提呈适应性免疫细胞，特别是辅助性T细胞。纳米材料会间接地影响适应性免疫细胞，特别是T细胞，可通过抗原加工抗原递呈细胞（APC）使材料与抗原相互作用。纳米粒子对巨噬细胞的免疫调节影响可能独立于其他细胞群体，如某些纳米材料可诱导巨噬细胞激活的改变，抑制抗肿瘤免疫，推迟肝癌发展[35]。

此外，一些研究注意到纳米粒子表面单独的化学基团有可能参与调节巨噬细胞的极化。纳米粒子表面修饰肽，如RDG肽修饰金纳米粒子，可能会诱导巨噬细胞的活化[11]，这样“预激活”的巨噬细胞很可能进一步加重肝损伤[36]。其他研究表明，没有修饰的SiO2纳米粒子也可能通过诱导KC释放的活性氧和炎症细胞因子TNF导致体外和体内的肝损伤[37]。重复注射SiO2纳米颗粒，甚至能观察到肝纤维化，而活化的KC在此过程中充当了关键角色[5]。

2.2.4 纳米粒子影响肝窦内皮细胞

肝脏血管网丰富，肝窦内皮细胞（LSEC）约占肝脏非实质细胞的50%。肝窦位于肝板之间的空隙内，窦壁为肝窦内皮细胞。LSEC没有基底膜，细胞扁薄部位具有窗孔（也称肝筛），大小为100 nm，允许小分子通过官腔到窦周间隙。LSEC与KC共享大量的表面受体，如模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）等。LSEC具有极强的内吞能力，可内吞多种颗粒以及大分子物质，如多种糖蛋白配体、细胞外基质成分（胶原、纤维连结蛋白、透明质酸、硫酸软骨素）、免疫复合物及转铁蛋白等。与KC不同的是，内皮细胞不能内吞细菌和乳糜颗粒细胞碎片。基于LSEC的内吞能力，可通过窗孔或胞吞作用传递直径高达1 μm的物质到肝细胞和HSC[30]。LSEC也可作为抗原呈递细胞，将抗原直接呈递到T细胞，并能分泌多种细胞因子、炎性介质和某些细胞外基质成分。正常生理条件下LSEC保护HSC处于静止状态，甚至可以逆转已激活的HSC回到静止状态。在肝损伤状态下，LSEC持续去窗孔化，形成内皮基底膜，肝窦毛细血管化转变，KC等免疫细胞可浸润到窦周间隙。LESC去窗孔化这个过程发生在肝纤维化之前，可以逆转，但在内皮基底膜形成后则不可逆。内皮细胞增生、血管生成也是纤维间隔形成的必备条件。因此该类细胞也是抗纤维化备选靶标。Breiner等[38]的研究表明，荧光病毒颗粒包被的金纳米颗粒可被LSEC大量摄取。因此可通过利用病毒进入细胞的途径来组装纳米粒子靶向肝脏。Herkel等[39]将T细胞抗原修饰在胶束表面，并用羧基修饰靶向LSEC的胶束，通过影响调节T细胞诱导肝脏耐受。当胶束转运到LSEC和KC后通过传递抗原，诱导T细胞的产生，特别是CD4+CD25+Foxp3+T细胞（Treg），从而抑制自身免疫。针对自身抗原诱导免疫耐受并改善自身免疫性疾病的复合纳米颗粒，是多功能免疫调节纳米颗粒发展方向之一。

3 展 望

迄今为止，靶向肝脏纳米颗粒的应用仍以纳米脂质体和胶束为主。纳米脂质体的优点主要包括低毒性和较低的生产成本。固体脂质纳米粒（SLN）与纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers，NLC）相比，在室温和体温相同条件下，NLC相对具有更高的载药能力，更长的物理稳定性，药物可以缓释释放。进一步通过表面修饰还可降低巨噬细胞与内皮细胞非特异性细胞摄取。最近的研究发现，若通过靶向确切的细胞亚型有针对性地改进纳米制剂，会产生更为显著的治疗效果。如肝脏中主要的巨噬细胞亚群KC和炎性巨噬细胞，对不同纳米粒子的吸收程度不同。炎性巨噬细胞吸收金纳米粒子的能力是KC的30倍，但两种类型的细胞对脂质体的吸收能力相似。因此可通过细胞的差异性吸收，应用不同纳米药物制剂对不同肝脏疾病进行针对性治疗，以避免过多药物引起的毒副作用。由此可见，肝细胞靶向纳米药物对肝脏疾病的治疗效果更为优化，修饰的纳米颗粒药物可专门针对肝脏关键的细胞类型，达到更高的抗炎和抗纤维化治疗效果且毒副作用较低。

利益冲突 无

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Progress in targeted nanoparticle for the therapy of liver fibrosis

Zhao Jingwen

School of life sciences,Tianjin University,Tianjin 300072,China

Liver fibrosis is an important pathological hallmark in the early stage of chronic liver injury,which can be gradually treated by drug treatment.Traditional medicine has limited therapeutic effect and is toxic to the normal organs.The drug delivery system based on nanotechnology can overcome the deficiency of traditional drugs to protect the drug which can be delivered to the target cells.Four major types of cells in liver play critical role in liver fibrogenesis,including hepatocytes,hepatic stellate cells,kupffer cells and hepatic sinusoidal endothelial cells.Liver targeted nanomedicine can be delivered to these liver cells based on their material and functional modification and enhance anti-inflammatory and anti-fibrotic effect.They also can reduce the toxic side effects and reverse liver fibrosis.This article gives an overview on current strategies of the application of nanotechnology in targeting treatment for liver fibrosis.

Liver fibrosis; Nanotechnology;Targeted therapy

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．04．008

国家自然科学基金（81503019）；中国博士后科学基金（2014T70214，2013M540209）

2016-05-30）