绝经后骨质疏松骨代谢标志物研究进展

孔德策　杨铁毅　邵进

750004　银川，　　宁夏医科大学研究生学院(孔德策)；200135，　　上海市浦东新区公利医院骨科(杨铁毅、邵进)



绝经后骨质疏松骨代谢标志物研究进展

孔德策杨铁毅邵进

750004银川，宁夏医科大学研究生学院(孔德策)；200135，上海市浦东新区公利医院骨科(杨铁毅、邵进)

摘要骨代谢标志物包括骨吸收标志物和骨形成标志物，可及时反映骨转换状态，灵敏度高、特异性强，可用于骨质疏松分型诊断、骨折风险预测、抗骨质疏松疗效评价及代谢性骨病鉴别诊断。女性绝经后雌激素水平下降，骨形成与骨吸收失偶联，骨重建失衡，易导致骨质疏松发生。该文就绝经后骨质疏松骨代谢标志物研究进展作一综述。

关键词绝经后骨质疏松；骨代谢指标；骨形成指标；骨吸收指标

世界卫生组织提出，骨质疏松症是一种以骨量降低、骨微结构破坏、骨脆性增加、骨强度下降、骨折风险性增大为特征的全身性代谢性骨骼系统疾病。根据2010年我国第六次人口普查的结果, 中国大陆地区人口接近13.7亿，预测原发性骨质疏松人数约为1.1亿,约占总人口的8.02%，其中大于60岁患有绝经后骨质疏松女性人数约为7 191万人[1]。

1绝经后骨质疏松症

绝经后骨质疏松症是雌激素水平降低导致骨量减少和骨微结构退变、骨骼脆性增高，从而易发生骨折的骨骼疾病。世界卫生组织定义绝经后骨质疏松是基于双能X 线吸收法(DXA)测量骨密度，T值≤-2.5。

女性绝经后，由于卵巢功能衰退，体内雌激素和孕酮水平明显下降，从而直接或间接影响骨重建。绝经后女性骨质疏松与雌、孕激素水平下降引起的骨重建动态平衡破坏相关，主要表现为骨密度下降及骨代谢生化指标改变。

骨强度由骨量与骨质量共同决定。测量骨密度仅是反映骨强度的重要方面之一，骨强度还取决于骨质量，其特性由骨微细结构、骨转化率、微损伤积累、钙化程度及包括胶原蛋白和其他骨特异性蛋白的骨基质蛋白特性共同决定[2]，因此可通过检测血清或尿液中的骨代谢标志物水平评估骨形成或骨吸收细胞活动性，为临床早期预测骨折风险、防治绝经后骨质疏松提供依据。

2骨代谢指标

2.1骨形成指标

2.1.1 骨钙素

骨钙素(OC)是由成骨细胞和成牙质细胞合成的特异性非胶原骨基质蛋白，又称γ-羧基谷氨酸骨蛋白，一部分在骨形成时被释放进入血循环，另一部分被破骨细胞骨吸收后释放进入血循环。维生素K依赖性羧化酶对OC谷氨酸残基进行转录后修饰，其羧基末端高度依赖维生素K，血清羧化OC是骨中维生素K 缺乏的敏感指标。OC具有高度亲和钙的能力，其分子式呈α螺旋构象，分子中γ-谷氨酸残基被羧化酶羧化，可进一步促进羟基磷灰石吸收，从而促使骨矿化发生。绝经后骨质疏松女性由于钙磷缺乏，羟基磷灰石晶体生成减少，因此导致OC浓度升高。OC作为一种反映成骨细胞活动度及特异性的骨代谢指标，对预测、管理绝经后骨质疏松具有重要作用[3-4]。研究[4]发现，绝经后骨质疏松妇女OC与雌激素、骨密度呈负相关，OC结合骨密度能更好地预测骨折发生。

2.1.2骨碱性磷酸酶

体内碱性磷酸酶(ALP)包括组织特异性和组织非特异性两类。骨ALP属于组织非特异性ALP，临床上主要通过测定此类ALP来评价成骨细胞活动状况和骨形成。骨ALP位于成骨细胞外表面，是骨基质矿化的主要调节剂之一，产生羟基磷灰石合成的基质，即无机磷酸盐，同时裂解有机磷酸盐和焦磷酸盐(矿化抑制剂)，解除其对骨形成的抑制作用，有利于成骨[5]。血清中组织非特异性ALP约50%来自骨，其余主要来自肝脏[6-7]。研究[7]发现，血清骨ALP随着绝经后骨质疏松妇女绝经年龄增加而增加，且这种升高主要是由于骨代谢加速造成。肝脏组织中的特异性ALP不随年龄增加而增加，由此可推测血清ALP也可作为骨代谢标志物。

2.1.3Ⅰ型原胶原分子N端前肽和C端前肽

骨组织中Ⅰ型胶原蛋白含量最丰富，Ⅰ型原胶原蛋白在细胞外裂解出N端前肽并释放入血液，大多数Ⅰ型原胶原分子N端前肽(PINP)和Ⅰ型原胶原分子C端前肽(PICP)在骨形成时产生，其血清浓度反映成骨细胞合成骨胶原能力及骨转换情况，是新骨形成的特异性敏感指标[8]。PINP在室温下稳定，变异性低，几乎不受食物影响，目前已将其运用于骨折预测、骨质疏松治疗检测及疗效观察等方面[8]。PICP分子量较大，半衰期较短，易受肝脏疾病的影响，是Ⅰ型前胶原成熟过程中形成的断裂片段，其血清水平是检测成骨细胞活力和骨形成的特异性指标。研究[9]发现，PICP升高可作为乳腺癌骨转移的渐变指标，个人连续性PICP测定有助于乳腺癌骨转移的诊断和疗效评价。它还可作为预测风湿性心脏病的重要指标[10]。2011年国际骨质疏松基金会、国际临床化学和实验室医学联合会选择血清PINP作为骨形成的参考指标[6]，2012年国际骨健康联盟也推荐血清PINP作为骨形成参考指标[11]。近年来一些研究[6]发现，代谢性骨病(如软骨病、Paget氏病)、内分泌紊乱疾病(如甲状腺毒症、原发性甲状旁腺功能亢进)、恶性骨病(如多发性骨髓瘤)等均会引起高骨代谢，且与高浓度血清PINP密切相关。研究[12]发现，在控制年龄、体重指数(BMI)和绝经年限后，血清PINP与骨密度呈负相关，绝经后骨质疏松妇女血清PINP值明显高于绝经后骨量减少或骨量正常妇女。

2.2骨吸收指标

2.2.1Ⅰ型胶原交联羧基末端肽

Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX)是Ⅰ型胶原在骨代谢过程中的降解产物，内含完整的Ⅰ型胶原羧基末端肽第15～22个氨基酸。人体90%骨有机成分由Ⅰ型胶原组成，正常时Ⅰ型胶原被降解甚微，血中含量很少；当Ⅰ型胶原结构、含量及稳定性出现异常时，骨转化加快，破骨细胞活性增强，大量降解的Ⅰ型胶原进入血循环，并通过肾脏排出。血清CTX有两种存在形式，即本体CTX(α-CTX)和年龄相关性CTX(β-CTX)。研究[13]发现，摄入食物能显著降低血清CTX含量，增加其可变性。因此，建议在清晨空腹时检测血清CTX值。有学者[14]在一项6 186例绝经后骨质疏松妇女的调查中发现，运用阿仑膦酸钠能够减少骨折发生风险，但血清CTX水平无明显变化。研究[2]发现，高血清CTX或尿CTX水平与桡骨远端骨丢失密切相关，且与股骨颈骨密度值呈负相关。桡骨远端骨折及髋部骨折常发生于老年骨质疏松患者，由此推测血清CTX或尿CTX水平可间接反映绝经后妇女骨质疏松骨折情况。由于血清CTX检测方便、可靠、低变异性，2011年国际骨质疏松基金会、国际临床化学和实验室医学联合会选择血清CTX作为骨吸收参考指标[6]，2012年国际骨健康联盟也推荐血清CTX作为骨吸收参考指标[11]。

2.2.2Ⅰ型胶原交联氨基末端肽

Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(NTX)是含有尿吡啶啉(Pyr)和尿脱氧吡啶啉(DPyr)的低相对分子质量多肽，是骨降解后尿中出现的一种稳定的最终产物。在骨基质吸收过程中，NTX随尿Pyr和尿DPyr同时进入血循环，进入血循环的交联产物不能合成胶原而随尿排出。研究[15]发现，在绝经后妇女中尿NTX/肌酐(Cr)与骨密度(尤其是腰椎骨密度)呈显著负相关，它是反映骨吸收的敏感特异性指标。研究[16]发现，绝经后骨质疏松妇女经双膦酸盐类抗骨质疏松药物治疗，NTX水平明显降低，且骨折风险亦降低。

2.2.3抗酒石酸酸性磷酸酶

人体血液中酸性磷酸酶来源于多种组织如骨、前列腺、血小板、巨噬细胞等，共有6种同工酶，骨源性酸性磷酸酶电泳时位于第5条泳带上，故称为5型酸性磷酸酶，因它能抵抗酒石酸的抑制，又称为抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)。它分为两个亚型，即TRACP5a和TRACP5b。TRACP5a来源于炎性巨噬细胞，TRACP5b则主要来源于破骨细胞。研究[17]表明，女性绝经后血清TRACP5b水平较绝经前明显增高，骨质疏松或骨量减少者血清TRACP5b水平也明显高于骨量正常者，且与骨密度呈负相关。因此，TRACP5b是骨质疏松症筛查、诊断、药物治疗效果检测的敏感指标。有研究[18]表明，TRACP5b不受昼夜节律变化及肝肾功能影响，是高特异性骨吸收指标。

2.2.4Pyr和DPyr

骨胶原基质蛋白降解产物包括Pyr和DPyr，它们均在骨胶原蛋白成熟时形成，在骨吸收时释放进入血循环，不经肝脏代谢直接随尿液一起排出。骨Ⅰ型胶原中Pyr∶DPyr的含量比值约为3.5∶1，在软骨中该比例约为10∶1，而DPyr只存在于骨和牙齿中，且绝大部分在骨内。尿中Pyr∶DPyr的比值约为4∶1。DPyr和Pyr具有较高的特异性，是目前最有价值的骨吸收指标之一[19]。研究[2]发现，Pyr和DPyr可反映骨吸收状态，DPyr与骨密度存在显著负相关，且与髋部骨折风险密切相关，绝经后骨质疏松妇女尿中Pyr和DPyr含量显著高于绝经前妇女。骨关节炎、Paget氏病、肿瘤、骨转移瘤、原发性甲状旁腺功能亢进及系统性红斑狼疮患者尿中Pyr和DPyr含量均高于正常人群，提示该指标可能是晚期肿瘤的敏感指标[19]。

2.3新发现的骨代谢标志物

2.3.1骨膜蛋白

骨膜蛋白有可能作为骨膜代谢的候选标志物。研究[20]证实，它在骨膜表面充分表达，且在一些胶原丰富组织如牙周韧带、肌腱、心脏瓣膜等中表达。Bonnet等[21-23]研究发现，骨膜蛋白缺失小鼠骨密度降低，骨微结构改变，骨骼强度降低，从而导致骨质疏松；进一步研究证实，骨膜蛋白是甲状旁腺激素通过Wnt信号转导通路下调骨硬化蛋白表达的重要中介；进行同种动物模型实验发现，骨膜蛋白不仅改变骨的特性，还对损伤组织的修复重建起重要作用。由此可见，骨膜蛋白在骨代谢调节中起重要作用。研究[24]发现，骨膜蛋白与骨膜骨形成密切相关，且能通过调节胶原交联(Pyr、DPyr)影响骨强度。一项大样本前瞻性研究[25]发现，骨膜蛋白水平增加者发生骨折，尤其是脆性骨折的风险明显增加。总之，血清骨膜蛋白作为一种骨膜代谢的标志物应用于临床是可行的，但由于血清骨膜蛋白的形式多样，具体哪种形式的骨膜蛋白对骨组织有特异性，尚未完全清楚。

2.3.2组织蛋白酶K

组织蛋白酶K主要由破骨细胞催化酶表达和分泌。它在骨Ⅰ型胶原蛋白降解中起主要作用，是骨吸收过程中降解破骨细胞Ⅰ型胶原蛋白最主要的蛋白水解酶，成为骨质疏松症药物治疗的靶点[26]。研究[27]发现，绝经后骨质疏松、Paget氏病、类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者血清组织蛋白酶K水平增高。近期有研究[28]发现，组织蛋白酶K用于鉴别绝经前后妇女骨量减少和骨质疏松并不合适。其原因为：至今组织蛋白酶K的活性形式尚未明确；血清组织蛋白酶K含量很低，能被包括组织蛋白酶S在内的多种酶类分解；绝经后妇女经正规雌激素及磷酸盐类药物治疗，血清组织蛋白酶K无明显改变[29]。有学者假设尿组织蛋白酶K较血清组织蛋白酶K更敏感，但目前尚未有结论[30]。

2.3.3核因子-κB受体活化因子配体和骨保护素

核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子-κB受体活化因子(RANK)/骨保护素(OPG)系统是破骨细胞形成和功能的主要调节系统。RANKL主要由成骨细胞/骨髓基质细胞分泌，可与破骨细胞前体细胞膜表达的RANK结合，并在成骨细胞/骨髓基质细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子的协同作用下激活相应的信号转导通路，诱导破骨细胞分化成熟。OPG是一种较新的反映骨形成的生化标志物，它和RANK是肿瘤坏死因子受体超家族成员，由成骨细胞产生。它是一种可溶性糖蛋白，能特异性地抑制破骨细胞形成与分化，增加骨密度。它可通过抑制破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化和生长，并促进破骨细胞调亡，在骨质疏松发病早期即发挥有效的抗骨质疏松作用。RANKL与RANKL的诱饵受体OPG结合，可阻碍RANKL与RANK的相互作用，从而抑制破骨细胞分化和功能[31-32]。若体内RANKL与OPG比率失衡，则可能产生骨质疏松症等疾患[33]。外周循环中OPG和RANKL水平在检测成骨细胞、破骨细胞分化及其活动性，评估骨质疏松症、骨关节炎及骨转移性疾病中有重要作用[34]。由于OPG能早期调控骨代谢变化，检测血清OPG即可较早反映全身骨代谢水平，其敏感性和特异性较传统的骨密度及骨转换指标高，因此血清OPG水平有望成为早期预测绝经后骨质疏松症的新一代生化标志物[35]。研究[36]表明，血清OPG和RANKL水平与骨密度呈负相关，在绝经后骨质疏松妇女中OPG与RANKL比率升高，且OPG和RANKL可促进绝经后妇女骨质疏松发生。

2.3.4硬化蛋白和成纤维生长因子-23

骨硬化蛋白是一种骨形成的负调控因子，为“胱氨酸结”结构的分泌型糖蛋白，仅在骨细胞、被矿化的肥厚性软骨细胞和牙骨质细胞中发现。许多体内外试验[37]发现，硬化蛋白可影响骨形成。研究[38]发现，高水平血清硬化蛋白能独立预测绝经后女性发生骨质疏松性骨折的风险。2型糖尿病绝经妇女血清硬化蛋白水平明显增高，且与骨密度呈正相关，表明硬化蛋白可能参与2型糖尿病骨丢失的病理过程。Mirza等[39]研究发现，绝经后妇女血清硬化蛋白水平较绝经前妇女明显增高。这表明硬化蛋白可能在与年龄相关的骨形成中起作用。然而，一些研究报道血清硬化蛋白水平在绝经后骨质疏松症妇女[40]或神经性厌食[41]患者中无变化。因此，硬化蛋白是否可作为骨代谢指标评价妇女绝经后骨质疏松，有待进一步研究。

成纤维生长因子(FGF)-23是主要在骨细胞表达的一种因子，它反向调节血清无机磷和1,25二羟维生素D3的水平。一项2 868名平均年龄75岁的老年女性研究(随访超过3年)[42]发现，所有骨折患者血清FGF-23升高；因此认为，血清FGF-23可预测绝经后妇女骨质疏松骨折。研究[43]发现，绝经后骨质疏松妇女血清PINP与FGF-23呈正相关，血清FGF-23升高可能与甲状旁腺激素刺激有关。因此，血清FGF-23可作为骨代谢标志物，但它与其他骨代谢标志物的关系尚需深入研究。

2.3.5胰岛素样生长因子-1和瘦素

胰岛素样生长因子(IGF)-1是能反映骨转换的生化指标，它是骨组织中含量最丰富的生长因子之一，不仅可以促进成骨细胞骨形成，也可以促进破骨细胞骨吸收，从而促进骨转换[44]。体外实验[45]发现，IGF-1可促进成骨细胞增殖和分化成熟。伴有2型糖尿病的绝经后骨质疏松患者血清IGF-1缺乏可导致骨形成减少、骨密度下降，增加骨折发生风险[38]。因此，血清IGF-1 水平与骨含量有良好的相关性，可能可作为骨代谢疾病的筛查指标。

瘦素(LP)是新近发现的一种由脂肪细胞分泌的基因产物，可表达于骨组织中，通过直接或间接作用参与骨代谢。研究[46]发现，LP可促进人骨髓间质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化；在外周可作用于多种骨细胞促进成骨，在中枢系统则抑制骨形成。研究[47]发现，绝经后骨质疏松的肥胖妇女雌激素对于骨改建的作用与LP相似，因此在某些方面也许可用LP代替雌激素。研究[48]发现，一组平均年龄53.45岁的绝经期女性群体，无论是否伴有骨质疏松，血清LP水平与骨密度均呈正相关，建议将LP作为骨密度的预测因子。但近期有研究[49]报道，绝经后骨质疏松妇女与绝经后正常妇女血清LP水平无显著性差异，血清LP水平仅与BMI、肥胖有关，且与骨密度也不相关。因此，LP是否能作为骨代谢指标来评价骨代谢，尚存有争议，需大量实验重复研究。

3 结语

目前临床上诊断骨质疏松通常仅依靠骨密度的检测，而骨密度无法从各个方面评价骨强度。骨代谢指标能充分反映骨重建的成骨细胞活性等，为充分了解人体骨质情况及检测骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险和抗骨质疏松治疗疗效观察提供良好依据。因此，测量骨密度和骨代谢指标是从两个方面观察骨质情况的手段。目前尚无一种或两种骨代谢指标可精确评价骨代谢，测量骨代谢指标也存在许多不确定性，如变异性、有些指标需要空腹测量、受某些疾病和药物影响等。总之，将骨代谢指标运用于临床实践，尚需大样本临床试验研究。

参考文献

[1]张智海,刘忠厚,石少辉,等. 中国大陆地区以-2.5SD为诊断的骨质疏松症发病率文献回顾性研究[J]. 中国骨质疏松杂志, 2015, 21(1):1-7.

[2]Chopin F, Biver E, Funck-Brentano T, et al. Prognostic interest of bone turnover markers in the management of postmenopausal osteoporosis[J]. Joint Bone Spine, 2012, 79(1):26-31.

[3]Jagtap VR, Ganu JV, Nagane NS. BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women[J]. Ind J Clin Biochem, 2011, 26(1):70-73.

[4]Vs K, Ramesh M, Venkatesan V, et al. The association of serum osteocalcin with the bone mineral density in post menopausal women[J]. J Clin Diagn Res, 2013, 7(5):814-816.

[5]Orimo H. The mechanism of mineralization and the role of alkaline phosphatase in health and disease[J]. J Nihon Med Sch, 2010, 77(1):4-12.

[6]Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards[J]. Osteoporos Int, 2011, 22(2):391-420.

[7]Mukaiyama K, Kamimura M, Uchiyama S, et al. Elevation of serum alkaline phosphatase (ALP) level in postmenopausal women is caused by high bone turnover[J]. Aging Clin Exp Res, 2015, 27(4):413-418.

[8]Krege JH, Lane NE, Harris JM, et al. PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis[J]. Osteoporos Int, 2014, 25(9):2159-2171.

[9]Aktas B, Kasimir-Bauer S, Lehmann N, et al. Validity of bone marker measurements for monitoring response to bisphosphonate therapy with zoledronic acid in metastatic breast cancer[J]. Oncol Rep, 2013, 30(1):441-447.

[10]Banerjee T, Mukherjee S, Biswas M, et al. Circulating carboxy-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen is increased in rheumatic heart disease[J]. Int J Cardiol, 2012, 156(1):117-119.

[11]Bauer D, Krege J, Lane N, et al. National Bone Health Alliance Bone Turnover Marker Project: current practices and the need for US harmonization, standardization, and common reference ranges[J]. Osteoporos Int, 2012, 23(10):2425-2433.

[12]Kucukalic-Selimovic E, Valjevac A, Hadzovic-Dzuvo A. The utility of procollagen type 1 N-terminal propeptide for the bone status assessment in postmenopausal women[J]. Bosn J Basic Med Sci, 2013, 13 (4):259-265.

[13]Qvist P, Christgau S, Pedersen BJ, et al. Circadian variation in the serum concentration of C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen (serum CTx): effects of gender, age, menopausal status, posture, daylight, serum cortisol, and fasting[J]. Bone, 2002, 31(1):57-61.

[14]Funck-Brentano T, Biver E, Chopin F, et al. Clinical utility of serum bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis therapy monitoring: a systematic review[J]. Semin Arthritis Rheum, 2011, 41(2):157-169.

[15]Biver E, Chopin F, Coiffier G, et al. Bone turnover markers for osteoporotic status assessment： a systematic review of their diagnosis value atbaseline in osteoporosis[J]. Joint Bone Spine, 2012, 79(1):20-25.

[16]Eastell R, Vrijens B, Cahall DL, et al. Bone turnover markers and bone mineral density response with risedronate therapy: relationship with fracture risk and patient adherence[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(7):1662-1669.

[17]Qin Y，Zhang Z，Zhang H， et al. Age-related changes of serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b and the relationship with bone mineral density in Chinese women[J]. Acta Pharmacol Sin, 2008, 29(12):1493-1498.

[18]Shidara K, Inaba M. Bone metabolic marker for osteoporosis[J]. Nihon Rinsho, 2009, 67(5):927-931.

[19]张萌萌. 中国老年学学会骨质疏松委员会骨代谢生化指标临床应用专家共识[J]. 中国骨质疏松杂志, 2014, 20(11):1263-1272.

[20]Merle B, Garnero P. The multiple facets of periostin in bone metabolism[J]. Osteoporos Int, 2012, 23(4):1199-1212.

[21]Bonnet N, Standley KN, Bianchi EN, et al. The matricellular protein periostin is required for sost inhibition and the anabolic response to mechanical loading and physical activity[J]. J Biol Chem, 2009, 284(51):35939-35950.

[22]Bonnet N, Conway SJ, Ferrari SL. Regulation of beta catenin signaling and parathyroid hormone anabolic effects in bone by the matricellular protein periostin[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(37):15048-15053.

[23]Bonnet N, Lesclous P, Saffar JL, et al. Zoledronate effects on systemic and jaw osteopenias in ovariectomized periostin-deficient mice[J]. PLoS One, 2013, 8(3):e58726.

[24]Kii I, Nishiyama T, Li M, et al. Incorporation of tenascin-C into the extracellular matrix by periostin underlies an extracellular meshwork architecture[J]. J Biol Chem, 2010, 285(3):2028-2039.

[25]Rousseau JC, Sornay-Rendu E, Bertholon C, et al. Serum periostin is associated with fracture risk in postmenopausal women: a 7-year prospective analysis of the OFELY study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(7):2533-2539.

[26]Helali AM, Iti FM, Mohamed IN. Cathepsin K inhibitors: a novel target but promising approach in the treatment of osteoporosis[J]. Curr Drug Targets, 2013, 14(3):1591-1600.

[27]Garnero P. New developments in biological markers of bone metabolism in osteoporosis[J]. Bone, 2014, 66(1):46-55.

[28]Adolf D, Wex T, Jahn O, et al. Serum cathepsin K levels are not suitable to differentiate women with chronic bone disorders such as osteopenia and osteoporosis from healthy pre-and postmenopausal women[J]. Maturitas, 2012, 71(2):169-172.

[29]Sun S, Karsdal MA, Bay-Jensen AC, et al. The development and characterization of an ELISA specifically detecting the active form of cathepsin K[J]. Clin Biochem, 2013, 46(15):1601-1606.

[30]Kassahun K, McIntosh I, Koeplinger K, et al. Disposition and metabolism of the cathepsin K inhibitor odanacatib in humans[J]. Drug Metab Dispos, 2014, 42(5):818-827.

[31]Khosla S. Minireview: the OPG/RANKL/RANK system[J]. Endocrinology, 2001, 142(12):5050-5055.

[32]Matsuo K, Irie N. Osteoclast-osteoblast communication[J]. Arch Biochem Biophys, 2008, 473(2):201-209.

[33]邵进,张岩,王治,等. 低氧诱导因子-1α参与骨发育及骨代谢调控的研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志, 2015, 21(3):349-355.

[34]Kearns AE, Khosla S, Kostenuik P. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J]. Endocr Rev, 2008, 29(2):155-192.

[35]丁仁,尹宏,钱卫庆,等. 骨保护素在预测和治疗绝经后骨质疏松症中的应用[J]. 国际骨科学杂志, 2011, 32(1):24-26.

[36]Jabbar S, Drury J, Fordham JN, et al. Osteoprotegerin, RANKL and bone turnover in postmenopausal osteoporosis[J]. J Clin Pathol, 2011, 64(4):354-357.

[37]Ardawi MS, Rouzi AA, Al-Sibiani SA, et al. High serum sclerostin predicts the occurrence of osteoporotic fractures in postmenopausal women: the Center of Excellence for Osteoporosis Research Study[J]. J Bone Miner Res, 2012, 27(12):2592-2602.

[38]Ardawi MS, Akhbar DH, Alshaikh A, et al. Increased serum sclerostin and decreased serum IGF-1 are associated with vertebral fractures among postmenopausal women with type-2 diabetes[J]. Bone, 2013, 56(2):355-362.

[39]Mirza FS, Padhi ID, Raisz LG, et al. Serum sclerostin levels negatively correlate with parathyroid hormone levels and free estrogen index in postmenopausal women[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(4):1991-1997.

[40]Polyzos SA, Anastasilakis AD, Bratengeier C, et al. Serum sclerostin levels positively correlate with lumbar spinal bone mineral density in postmenopausal women: the six-month effect of risedronate and teriparatide[J]. Osteoporos Int, 2012, 23(3):1171-1176.

[41]Fazeli PK, Wang IS, Miller KK, et al. Teriparatide increases bone formation and bone mineral density in adult women with anorexia nervosa[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(4):1322-1329.

[42]Mirza MA, Karlsson MK, Mellstrom D, et al. Serum fibroblast growth factor-23 (FGF-23) and fracture risk in elderly men[J]. J Bone Miner Res, 2011, 26(4):857-864.

[43]Sridharan M, Cheung J, Moore AE, et al. Circulating fibroblast growth factor-23 increases following intermittent parathyroid hormone (1-34) in postmenopausal osteoporosis: association with biomarker of bone formation[J]. Calcif Tissue Int, 2010, 87(5):398-405.

[44]Jiang J, Lichtler AC, Gronowicz GA, et al. Transgenic mice with osteoblast-targeted insulin-like growth factor-Ⅰ show increased bone remodeling[J]. Bone, 2006, 39(3):494-504.

[45]Fini M, Carpi A, Borsari V, et al. Bone remodeling, humoral networks and smart biomaterial technology for osteoporosis[J]. Front Biosci (Schol Ed), 2010, 2:468-482.

[46]汪雷,韦永中,曹晓建,等. 瘦素对骨代谢影响研究进展[J]. 国际骨科学杂志, 2006, 27(6):337-339.

[47]Legiran S, Brandi ML. Bone mass regulation of leptin and postmenopausal osteoporosis with obesity[J]. Clin Cases Miner Bone Metab, 2012, 9(3):145-149.

[48]Agbaht K, Gurlek A, Karakaya J, et al. Circulating adiponectin represents a biomarker of the association between adiposity and bone mineral density[J]. Endocrine, 2009, 35(3):371-379.

[49]Kocyigit H, Bal S, Atay A, et al. Plasma leptin values in postmenopausal women with osteoporosis[J]. Bosn J Basic Med Sci, 2013, 13(3):192-196.

(收稿：2015-05-12; 修回：2015-10-30)

(本文编辑：翁洁敏)

DOI：10.3969/j.issn.1673-7083.2016.01.009

通信作者：杨铁毅E-mail: yangtieyi@163.com

基金项目：国家自然科学基金(81201367)、浦东新区卫生系统重点学科建设资助项目(PWZx2014-09)