肝硬化合并胆囊结石的发病机制研究进展

乔振涛　马秀现

(郑州大学第一附属医院 肝胆胰外科　河南 郑州　450052)



肝硬化合并胆囊结石的发病机制研究进展

乔振涛马秀现

(郑州大学第一附属医院 肝胆胰外科河南 郑州450052)

【关键词】胆囊结石；肝硬化；发病机制

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，临床上以肝功能损害和门脉高压症为主要表现，并有多系统受累，其中包含胆道系统[1-2]。多项临床研究发现肝硬化患者胆囊结石发病率明显高于非肝硬化患者，多中心的尸体解剖研究也证实肝硬化患者的胆囊结石发病率为非肝硬化患者的2～3倍[3-5]。因合并肝硬化的胆囊结石患者通常伴有不同程度的肝功损伤、凝血机制障碍以及低蛋白血症，治疗风险明显增高。明确肝硬化并发胆囊结石的发病机制是准确评估治疗风险，实现个体化治疗的关键。

研究表明肝硬化合并胆囊结石的发病机制可能与胆汁成分改变、胆汁促成核因素、胆囊排空障碍等导致的胆汁易成石性改变有关，同时与年龄、性别、遗传、特殊肝硬化病因等高危因素有关，现综述如下。

1胆汁成分的改变

胆汁的主要成分是胆固醇、胆汁酸(盐)、胆色素、磷脂酰胆酰，它们的代谢及含量的变化对胆结石的形成有重要意义。多项研究表明在肝硬化患者中胆红素结石发病率高于胆固醇结石。下面将其发病机制分别描述。

1.1胆红素结石正常胆汁中99%的胆红素是与葡萄糖醛酸结合的水溶性胆红素，非结合性胆红素仅占总量的1%左右，因非结合性胆红素生成相对过多、结合性胆红素合成障碍或胆汁中结合胆红素被水解等，均可致胆汁中非结合胆红素增加，后者与胆汁中的钙结合形成不溶于水的胆红素钙，是胆红素结石形成的主要原因[6]。而肝硬化将促进上述病理生理过程：①肝硬化失代偿期的脾功能亢进，Kuppffer细胞破坏等致红细胞破坏增加，而肝脏摄取代谢非结合胆红素的功能相对不足[7]；②同时肝硬化所致的门脉高压可致肠道细菌移位的风险增加，大肠杆菌等分泌大量的β-葡萄糖醛酸苷酶可致胆汁中非结合胆红素增加[6,8]；③门脉高压性胆病的发生亦可致胆道壁水肿、功能紊乱，分泌功能亢进，而黏蛋白分泌增加导致的胆汁pH上升，促进离子态的非结合胆红素与Ca结合。肝脏细胞及胆道分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶及活化氧物质亦参与此过程[9]；④肝硬化患者肝细胞损害及门体分流形成，致使大量胆汁酸反流入血，血清中升高的胆汁酸可反馈抑制肝细胞内质网胆汁酸合成限速酶7α-羟化酸的活性，致使胆汁酸合成减少，胆汁的稳态被打破[10-11]；⑤胆汁中磷脂酰胆酰和胆固醇减少，亦有利于胆红素结石的形成[12]。

1.2胆固醇结石胆固醇结石在肝硬化患者中发生率较低。Coelho等[13]对369个伴有肝硬化及胆囊结石的肝移植受者的统计结果发现，86.2%伴有胆红素结石，只有13.8%伴有胆固醇结石。国内外多项研究发现，胆固醇结石在丙肝肝硬化患者中的发病率高于其他原因所致的肝硬化[14-15]。

2胆汁促成核因素

胆红素结石和胆固醇结石都是在胆道内皮细胞分泌的黏液糖蛋白基质中产生的。门脉高压所致的门脉高压性胆病使胆道呈慢性炎症，黏蛋白分泌增加，胆汁成分成核作用增强[9]。同时肝硬化患者的胆汁中具有抗成核作用的apoAⅠ和apoAⅡ分泌减少[16]。

3胆囊排空障碍

虽然肝硬化患者空腹时胆囊体积明显扩大已得到一致性的认可，但胆囊运动能力减弱在胆囊结石形成中的作用一直受到质疑，甚至出现了结论相反的报道[17-19]。近期超声及闪烁法已证实肝硬化者的胆囊收缩力减弱，肝硬化门脉高压性胆病所致胆囊壁水肿、静脉栓塞等变化有关[19]。

肝硬化患者的肝功能均有不同程度的损伤，肝脏对体内相关激素的灭活作用减弱也是影响胆囊运动的重要因素。研究表明，肝硬化患者循环中的缩胆囊素水平高于对照组，但患者的胆囊运动仍然是减弱，这可能与胆囊壁相关受体高抵抗有关[20]。而对胆囊平滑肌有抑制作用的多种肠肽，如血管活性肠肽、生长抑素、胰多肽在肝硬化患者血清中升高[21]。

4其他危险因素

4.1年龄和性别Lambou-Gianoukos等[7]针对551例进行胆囊切除术患者的临床研究发现，胆红素结石患者比胆固醇结石患者年龄大，而且胆红素结石和肝硬化的关系更密切。尸体解剖研究发现男女肝硬化患者胆结石的发病率相近，可能与肝功能损害后机体的雌激素水平均升高有关[1]。

4.2胆囊结石家族史胆囊结石是一种复杂的疾病，发病受环境和多基因因素共同影响。胆囊结石的家族聚集现象数十年前已经被发现，一项包含358个家庭的大家族性研究发现，基因因素在胆囊结石的形成的病因中占30%[22]。

一项基因组关联研究发现ABCG8基因可以控制胆固醇在胆汁中的转运，并确认其为人类的胆固醇结石易感基因[23]。

4.3肝硬化的病因

4.3.1酒精性肝硬化多数研究表明酒精性肝硬化与胆囊结石的高发病率有关，且最新研究指出酒精为影响胆囊结石形成及症状发生的独立因素[24]。

4.3.2丙肝肝硬化多项前瞻性和回顾性研究表明胆囊结石在丙肝肝硬化患者中的发病率高于乙肝和酒精性肝硬化，并以胆固醇结石多见，可能与丙肝病毒感染后诱发的胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性有关[14-15]。

4.3.3非酒精性脂肪性肝病(NASH)NASH指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化。NASH的高危因素如胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、高甘油三酯血症等代谢障碍可能在胆囊胆固醇型结石的形成中起重要作用[25]。

4.4肥胖和Ⅱ型糖尿病肥胖和Ⅱ型糖尿病可单独或与其他肝硬化原因共同作用诱发结石产生[25-26]。

4.5肝病的持续时间及严重程度大多数研究表明胆囊结石在肝硬化失代偿期的发生率高于肝硬化代偿期[7,10,13,24]。

5结语及展望

肝硬化患者的胆囊结石发病率高于非肝硬化者，且以胆红素结石多见。综上所述，由肝硬化导致的一系列病理生理变化是肝硬化患者胆囊结石形成及发病的重要因素，同时机体一般情况、遗传状况及肝硬化病因等也影响着结石的产生。

因肝硬化患者的肝功能呈进行性下降，而且胆道疾病与门静脉高压症长期共存，胆道结石及炎症与肝硬化门静脉高压症的病理过程相互影响，术中出血风险及术后肝功能衰竭风险均较非肝硬化患者增加。对肝硬化合并胆囊结石的发病机制研究不仅可以为肝硬化合并胆囊结石的预防和治疗提供理论依据，而且有利于系统评估患者病情、制定个体化治疗方案。

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(收稿日期：2015-10-26)

【中图分类号】R 735

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.035