青霉素联合头孢曲松钠治疗化脓性脑膜炎的临床效果及预后

柯绪林，沈曙晶，厉三明，李敏

（广东省英德市人民医院 神经内科，广东 英德 513000）

化脓性脑膜炎是全世界范围内具有较高的发病率和病死率的常见疾病之一。近几年研究表明，对于不同国家和区域，化脓性脑膜炎的流行病学情况不尽相同。目前主流观点认为，化脓性脑膜炎是感染化脓性细菌导致的脑脊膜炎症，是临床最常见的中枢神经系统化脓性感染之一。该疾病的临床特点是起病急，以婴幼儿和儿童为主。疾病理论潜伏期为1～7 d，临床上该病潜伏期为2～3 d。临床治疗以早使用抗生素为原则，治疗时通常在确定病原菌之前使用广谱抗生素（如青霉素G、第三代头孢等），但明确病原菌后则应选用相应的特异性抗生素。该疾病具有较高的病死率及致残率。疾病的预后与患者感染的病原菌、患者的机体情况和是否及早有效应用抗生素治疗都息息相关。临床发现少数患者有智力障碍、癫痫及脑积水等后遗症。本研究针对青霉素联合头孢曲松钠治疗化脓性脑膜炎、单用青霉素治疗化脓性脑膜炎和单用头孢曲松钠治疗化脓性脑膜炎3种不同治疗化脓性脑膜炎的方法对化脓性脑膜炎疾病的临床效果进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2012年1月-2015年1月收治的90 例化脓性脑膜炎住院患者，按顺序给患者的病例编号（按住院号升序），采取随机数字表法分为联合组、青霉素组和头孢曲松钠组，每组患者各30例。所有患者诊断时均参照胡亚美等编著的《诸福棠实用儿科学》第7版中“化脓性脑膜炎”所叙述的诊断标准收录入组[1]。排除合并其他系统疾病病例，如血液疾病、肿瘤性疾病和传染性疾病等；排除合并特殊食品、药品过敏的病例。①联合组：男14 例，女16例；年龄2～14岁，平均（8.0±2.5） 岁；病程1～7 d，平均（3.4±1.7）d；其中，发热症状18 例，呕吐症状8例，脑膜刺激征症状4例；根据临床诊疗指南（中华医学会编）进行分型：普通型12例，爆发型11例，轻型7例。②青霉素组：男12例，女18例；年龄2～4岁，平均（12.7±2.8） 岁；病程1～12 d，平均（5.4±2.8）d；其中，发热症状16例，呕吐症状8例，脑膜刺激征症状6例；根据临床诊疗指南进行分型：普通型14例，爆发型11例，轻型5例。③头孢曲松钠组：男15例，女15例；年龄2～14岁，平均（10.2±2.1）岁；病程2～14 d，平均（6.3±1.4）d；其中，发热症状8例，呕吐症状7例，脑膜刺激征症状15例；根据临床诊疗指南进行分型：普通型15例，爆发型9例，轻型6 例。3组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 联合组 静脉滴注青霉素G（华北制药集团先泰药业有限公司，国药准字H20044205）20 u/ kg，分3次静脉滴注，每次静脉滴注时间约为45 min，每次静脉滴注时间间隔约为1 h，同时静脉滴注头孢曲松钠（上海罗氏制药有限公司，国药准字H10983036），每次1.0 g/kg，12 h/次，体温恢复正常后3 d停止。

1.2.2 青霉素组 静脉滴注青霉素G，每次20 u/ kg，分3次静脉滴注，每次静脉滴注时间约为45 min，每次静脉滴注时间间隔约为1 h，体温恢复正常后3 d停止。

1.2.3 头孢曲松钠组 静脉滴注头孢曲松钠，每次1.0 g/kg，12 h/次，体温恢复正常后3 d停止。

1.3 观察指标

治疗过程中，观察对比3组患者：①发病后体温恢复时间、主要症状消失时间、外周白细胞恢复正常所需时间、脑脊液白细胞恢复正常标准所需时间和平均住院时间。②临床疗效（参照李洁编写的《最新临床疾病诊断与疗效判断标准实用全书》中关于化脓性脑膜炎的疗效判断标准评级）[2]。③出院后脑脊液常规检查中脑脊液氯化物水平、总蛋白水平和葡萄糖水平的变化情况（检查标准方法及检查标准流程参照董海新编《临床检验手册》脑脊液检查流程标准）[3]。

疗效标准：患者经过系统的治疗确认可以出院时对患者脑脊液进行生化分析和细菌培养，脑脊液氯化物水平、总蛋白水平和葡萄糖水平的变化情况均处于正常，且细菌培养为培养出致病菌者为显效；脑脊液氯化物水平、总蛋白水平和葡萄糖水平的变化情况有一项以上不正常但是细菌培养未培养出致病菌，而且患者一般情况良好者为有效；若脑脊液细菌培养出致病菌为无效。总有效率=（显效例数 +有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS 16.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数计数±标准差（±s）表示，多组间比较行方差分析；计数资料采用百分比（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

表2 3组患者临床疗效情况比较 例（%）

2 结果

2.1 3组患者临床相关指标情况比较

联合组分别与青霉素组、头孢曲松钠组发病后体温恢复时间、症状消失时间、外周白细胞恢复正常所需时间和患者平均住院时间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；青霉素组与头孢曲松钠组体温恢复时间、症状消失时间、外周白细胞恢复时间和平均住院时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 3组患者临床疗效情况比较

联合组分别与头孢曲松钠组、青霉素组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05），联合组临床疗效优于其他两组；青霉素组与头孢曲松钠组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 3组患者出院后脑脊液常规检查情况比较

出院1个月后联合组分别与青霉素组、头孢曲松钠组脑脊液氯化物水平、总蛋白水平和葡萄糖水平比较差异均有统计学意义（P＜0.05），联合组出院后各项指标均优于其余两组；出院1个月后青霉素组与头孢曲松钠组脑脊液氯化物水平、总蛋白水平和葡萄糖水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表1 3组患者临床相关指标情况比较 （±s, d）

表1 3组患者临床相关指标情况比较 （±s, d）

注：1）与青霉素组比较（t=6.62，-2.79，9.13，2.12；P =0.013，0.007，0.004，0.036）；2）与头孢曲松钠组比较（t=4.97，3.37，4.99，3.15；P =0.001，0.001，0.001，0.003）；3）与头孢曲松钠组比较（t=2.52，2.60，2.54，2.68；P =0.184，0.208，0.351，0.293）。

组别 例数 体温恢复时间 症状消失时间 外周白细胞恢复时间 平均住院时间联合组 30 2.3±0.51）2） 5.2±0.91）2） 5.2±0.51）2） 12.5±3.11）2）青霉素组 30 5.6±0.43） 9.3±0.33） 8.7±0.83） 18.6±2.63）头孢曲松钠组 30 6.4±0.6 8.9±0.2 8.4±0.9 19.2±5.2

表3 3组患者出院后脑脊液常规检查情况比较 （±s）

表3 3组患者出院后脑脊液常规检查情况比较 （±s）

注：1）与青霉素组比较（t=2.47，3.28，7.21；P =0.014，0.006，0.001）；2）与头孢曲松钠组比较（t=3.17，4.19，2.19；P =0.008，0.003，0.029）；3）与头孢曲松钠组比较（t=2.47，2.78，2.65；P =0.214，0.910，0.118）。

组别 例数 脑脊液总蛋白水平/(g/L) 脑脊液葡萄糖水平/(mmol/L) 脑脊液氯化物水平/(mmol/L)联合组 30 0.1±0.11）2） 3.6±1.21）2） 114.4±45.21）2）青霉素组 30 0.5±0.13） 2.3±0.73） 96.4±62.53）头孢曲松钠组 30 0.6±0.2 2.1±0.4 98.2±33.3

3 讨论

研究表明化脓性脑膜炎具有较高的病死率及致残率，化脓性脑膜炎患者的预后与感染的病原菌种类、患者的机体情况和是否及早有效足量应用抗生素治疗密切相关，后遗症一般为智力障碍、癫痫和脑积水等。随着医学临床技术的不断进步与发展，抗生素治疗化脓性脑膜炎已成为临床治疗的常规方法，如何合理选用抗生素是目前较为突出的问题，一般都以早期经验性使用以青霉素为代表的广谱抗生素，在查明病原菌后则选用对应敏感的抗生素治疗。但化脓性脑膜炎病程急，患者又以体质较弱的婴幼儿、儿童和60岁以上老年人为主，因而该病病死率及致残率较高。感染的病原菌种类、患者的机体情况和患病后是否及早、有效及足量应用抗生素治疗决定其进展和归宿。针对疾病的这些特点，根据临床经验和对不同病原体感染后症状表现的了解，及早经验性使用抗生素治疗对疾病的治疗效果和预后而言就显得尤为重要[4]。

青霉素又被称为青霉素G，属于β-内酰胺类抗生素。药理上，青霉素类抗生素因与血浆蛋白结合率低，而且该类抗生素分子量小所以能穿透血脑屏障，这些因素决定了青霉素类抗生素能在脑脊液中达到足够的杀菌浓度而常用于化脓性脑膜炎的治疗。该药作用机理主要在于其对细菌细胞壁的作用，即影响细菌细胞壁的生物合成。有研究认为青霉素可以高亲和力的与转肽酶结合，而这种酶是细菌细胞壁黏肽生物合成过程中所必不可少的，该酶活性下调或失活，会使黏肽不能生物合成，从而导致细菌细胞壁生物合成障碍，最终导致细菌死亡[5]。人类以及绝大多数高级动物体细胞只有细胞膜无细胞壁，青霉素类抗生素对大多数高级动物体细胞而言，毒性以及副反应很小，因此青霉素类抗生素是化疗指数最大的抗生素之一。有研究表明，青霉素对于细胞膜外有细胞壁的G+细菌有良好的杀菌作用：①G+细菌中的肺炎球菌、金黄色葡球菌以及化脓性链球菌对青霉素高度敏感；②破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌以及白喉杆菌对青霉素高度-中度敏感；③草绿色链球菌对青霉素中度敏感；④ 粪链球菌对青霉素低度-中度敏感。青霉素对革兰氏阴性细菌也有一定的效果：革兰阴性球菌中脑膜炎双球菌对青霉素高度敏感；淋球菌对青霉素中度敏感。但是近几年来，化脓性脑膜炎相关致病菌对青霉素耐药呈明显上升趋势[6]。

头孢曲松钠是第三代头孢菌素类抗生素，为临床应用中一类临床价值较高的抗生素[7]。头孢类抗生素化学结构中均含有7-氨基头孢霉烷酸母桉这一母核结构。因此其药理作用的特点为广谱抗菌，强效杀菌，对革兰氏阳性细菌或者革兰氏阴性细菌、需氧菌或厌氧菌均有较强大的抗菌作用；对某些耐青霉素的细菌也有良好的灭菌效果，常用于化脓性脑膜炎的治疗。头孢菌素类抗生素绝大多数为人工半合成青霉素，具有稳定的化学性和生物性，对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，生物学副作用少[8]。

大量的临床试验研究表明，联合应用抗生素治疗化脓性感染在提高抗生素治疗效果的同时，显著地降低使用抗生素所带来的药物毒副作用，能有效的延缓或避免细菌抗药性的产生，对已存在某种药物耐药的细菌也能产生联合杀灭作用。本研究结果显示，联合组分别与青霉素组、头孢曲松钠组发病后体温恢复时间、主要症状消失时间、外周学白细胞恢复正常所用时间、脑脊液白细胞恢复正常所用时间和平均住院时间比较差异均有统计学意义（P＜0.05），提示联合组在治疗化脓性脑膜炎时有较好的临床疗效和预后。联合运用抗生素治疗细菌感染类疾病凸显着其不可忽略的优势，可以显著、快速控制患者的病情，减少细菌的体内繁殖时间，将患者病程控制在一定时间内，减少了患者的病理发展过程，从而显著地提高临床治疗效果，降低患者出院后遗症的百分率，因而本实验中，联合组的主要症状消失时间以及临床疗效均优于单用青霉素组和单用头孢曲松钠组。由于联合组患者将病程发展控制在了较短的时间内，预后明显优于单用青霉素治疗或者单用头孢曲松钠治疗，因而本实验结果基本符合已有的临床研究结果，同时本实验也为联合运用抗生素治疗化脓性脑膜炎以及联合运用抗生素治疗感染性疾病提供了一定的临床依据，基于本实验及之前的相关临床实验的研究结果，临床上对化脓性脑膜炎和其他化脓性感染性疾病的抗生素治疗也有了一定的理论借鉴和引导。

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