细胞自噬和炎症反应的相互调控与牙周炎

任静宜刘歆婵丁烨于洪强周延民于维先

1.吉林大学口腔医院种植中心；2.吉林省牙发育及颌骨重塑与再生省重点实验室 长春 130021

细胞自噬和炎症反应的相互调控与牙周炎

任静宜1刘歆婵1丁烨1于洪强1周延民1于维先2

1.吉林大学口腔医院种植中心；
2.吉林省牙发育及颌骨重塑与再生省重点实验室 长春 130021

细胞自噬在真核细胞中广泛存在，其通路可将细胞内衰老损伤的蛋白质和细胞器等细胞成分运送至溶酶体进行降解、清除并循环利用降解后的营养物质。炎症反应是机体应答组织损伤和病原微生物感染等有害刺激的一种保护性反应，过度的炎症反应会导致组织损伤和疾病；而自噬可通过降解DNA、活性氧族等内源性刺激来抑制炎性小体聚集，降解白细胞介素（IL）-1β前体来抑制IL-1β等促炎因子的分泌。牙周致病菌的毒力因子参与牙周组织的破坏，通过其自身携带或释放的脂多糖、肽聚糖和细菌DNA等与宿主细胞的Toll样受体（TLR）等相互作用诱发组织局部炎性细胞浸润和释放炎症因子，导致牙周炎。在牙周局部组织中，病原相关分子模式和损伤相关分子模式通过与TRL或核苷酸结合寡聚化结构域蛋白样受体相互作用，在激活先天免疫反应时诱发自噬，而自噬同时可通过负向调控TLR信号来影响炎症反应。本文就自噬与炎症反应的相互调控作用和自噬与牙周炎的相关性等研究进展作一综述，旨在揭示牙周炎等炎症性疾病的发病机制，为其治疗探索新的途径。

自噬； 炎症； Toll样受体； 牙周炎

自噬在真核细胞中广泛存在，自噬通路可以将细胞内衰老损伤的蛋白质、细胞器等细胞成分运送至溶酶体进行降解、清除并循环利用降解后的营养物质。炎症反应是机体应答组织损伤和病原微生物感染等有害刺激的一种保护性反应[1]，而过度的炎症反应会导致组织损伤和疾病；因此当病原微生物激活宿主免疫反应时，必须在多个水平上调控炎症反应。自噬与炎症反应之间存在着密切的联系[2]。模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）包括Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）样受体（NOD-like receptor，NLR）通过识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）等外源性或内源性配体，导致受体活化，进而引起多蛋白质的信号转导级联反应，分泌促炎因子，激活适应性免疫应答。自噬对TLR信号和炎症反应有明显的负向调控作用，而NLR和TLR等模式识别受体介导的信号转导通路激活可诱导自噬，自噬与炎症性疾病联系密切。

1 自噬

自噬的形成分为4个阶段：首先是独立膜结构的形成，然后这一膜结构延长扩大并自身融合形成一个双层的膜结构称为自噬体，自噬体与溶酶体融合和自噬体成熟阶段[3-5]。自噬通路中的核心分子是由自噬相关基因（autophagy associated gene，Atg）表达的自噬相关蛋白。自噬通路在外界刺激如营养剥夺等条件下可被激活，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）并激活自噬通路；然而在营养充足的条件下，mTOR可以通过抑制ULK1激酶的激活（ULK1为酵母菌Atg1的哺乳动物同源物）来阻断自噬通路。其中，ULK1复合物由ULK1丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、Atg13和FIP200（FIP200为酵母菌Atg17的哺乳动物同源物）等构成，对于引发自噬具有重要的作用[6]。

在自噬独立膜结构的延长阶段和膜结构包绕内容物的完成阶段，至少需要两种遍在蛋白（俗称泛素）样偶合物：一种为Atg12-Atg5偶合物，它可以与Atg16L1结合成复合物形成自噬体前体结构；另一种为磷脂酰乙醇胺-微管相关蛋白1轻链3 （microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1LC3）偶合物[7]，MAP1LC3又简称LC3，与哺乳动物Atg8同源物γ-氨基丁酸A型受体相关蛋白（γ-aminobutyric-acid-type-A-receptor-associated protein，GABARAP）可被蛋白酶Atg4裂解。磷脂酰乙醇胺经Atg7和Atg3介导可与被裂解的LC3-2和GABARAP结合，然后这一脂化的LC3-2与新形成的自噬体膜结构连接，分布于自噬体内外表面[8]。Atg8连同内膜结构在自噬溶酶体形成的过程中一同被降解，但LC3-2仍然保留在成熟的自噬体中，直到自噬体与溶酶体融合并在调控自噬方面发挥作用[9]。

2 自噬调控炎症反应

敲除小鼠细胞中的自噬基因Atg7或Atg5后，小鼠出现自发性无菌性肺部炎症，其特征为炎症细胞募集、黏膜下层增厚、杯状细胞化生和胶原质量增多，这种炎症反应主要由白细胞介素（interleukin，IL）-18导致，是炎性小体激活的结果；注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）后与对照组比较，自噬缺失的小鼠肺部和血清中的促炎因子水平明显增高，死亡率也同时增高，这一研究揭示了自噬为肺部炎症负向调控者的重要角色[10]。自噬在负向调控炎症反应中发挥着重要的作用，自噬通路与炎症反应存在多个交叉，二者之间联系密切[11]。自噬通路及自噬蛋白亦在调控炎症信号中发挥着关键性的作用[12]。TLR和NLR作为模式识别受体家族的重要成员，可通过识别PAMP和DAMP等外源性或内源性的配体引发多蛋白质的信号转导级联反应，分泌促炎因子，激活适应性免疫应答。近来关于自噬在多种细胞中调控DAMP如腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）、高速泳动族蛋白盒（high mobility group box，HMGB）1以及DNA的释放和降解等方面的研究已引起学者[13]的关注。例如，自噬可在巨噬细胞中诱发内吞的内源性HMGB1降解[14]，表明自噬能够通过降解内源性的信号分子来抑制TLR诱发的炎症反应。

Saitoh等[15]发现，Atg16L1基因缺陷的巨噬细胞可以过度激活半胱氨酸天冬酰胺特异蛋白酶（cysteinyl aspartale specific protease，caspase）-1分泌高水平的IL-1β、IL-18，以应答LPS对TLR4的刺激。也有研究[16]证实，单核细胞过度分泌IL-1β与线粒体稳定性的降低，线粒体内容物释放到细胞基质中和自噬体降解有关，敲除Atg7基因的自噬缺陷细胞会损伤线粒体，导致线粒体在细胞基质中的滞留时间延长和IL-1β水平增高，自噬功能缺陷导致单核细胞中线粒体介导的核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族热蛋白结构域（nucleotidebinding oligomerization domain-like-receptor family pyrin domain，NLRP）3炎症小体激活，从而导致IL-1β过度分泌。这些结果表明，自噬可调控IL-1β 和IL-18等促炎因子的分泌。IL-1β和IL-18是以一种无生物活性的前体形式产生的。以IL-1β为例，具有生物活性的IL-1β产生的经典通路至少需要2个信号，起始信号为PAMP，如LPS；或DAMP，如HMGB1等来激活pro-IL-1转录。第二信号如活性氧类（reactive oxygen species，ROS）、线粒体DNA、ATP、蛋白聚集和溶酶体破裂等，将会引起炎性小体聚集和激活。炎性小体是一种多蛋白质复合物，可激活caspase-1并促进IL-1β和IL-18等重促炎因子的成熟和释放；但是TLR自身并不能激活caspase-1，TLR需要通过细胞外ATP等刺激NLRP3炎性小体的形成来激活caspase-1，这一过程涉及了钾离子外流及溶酶体功能损伤。在Atg16L1基因缺陷的细胞中，caspase-1依赖于Toll和白细胞介素-1受体结构域的适配蛋白诱导的干扰素（Toll/ interleukin-1 receptor domain-containing adaptor protein inducing interferon，TRIF）-β介导产生的ROS激活，而不依赖于细胞外ATP[14]。TRIF-β介导的信号转导通路通过ROS来激活NLRP3炎性小体，然而Atg16L1介导的自噬可有效地抑制ROS的产生，因此自噬可负向调控IL-1β。一方面自噬可通过降解DNA、ROS等多种内源性刺激来阻断TLR引发炎性小体聚集，从而抑制pro-IL-1被加工处理成为成熟的细胞因子；另一方面自噬可直接降解pro-IL-1β来抑制IL-1β的分泌[17]。

通过调控IL-1β的分泌，自噬进而可调控IL-23等炎症因子的产生[18-19]。IL-23是IL-12家族细胞因子之一，它能协同IL-1α、IL-1β或IL-18诱导辅助性T细胞17从幼稚的CD4T细胞分化增殖，同时还可以诱导γδT细胞和其他的固有淋巴细胞分泌IL-17[20-21]。IL-17、IL-23均与一系列的自身免疫性疾病，如多发性硬化症和银屑病等密切相关。在人类与大鼠的巨噬细胞和树突细胞（dendritic cell，DC）中，抑制自噬会导致IL-23分泌增加，相反激活自噬可发挥负向调控作用[16]。IL-1β可促进IL-23分泌[17]，自噬可能是通过调控IL-1β的分泌进而影响IL-23的。在自噬缺陷的人类巨噬细胞中，IL-23依赖于核因子（nuclear factor，NF）-κΒ信号产生并能够被IL-1中和抗体抑制。由于IL-1、IL-18和IL-23均能影响T细胞产生IL-17[22]，因此通过自噬调控这些细胞因子可影响IL-17的分泌。抑制大鼠DC的自噬通路，经LPS刺激可产生更高水平的IL-1β和IL-23，可在体外有效诱导γδT细胞分泌IL-17、IL-22以及干扰素-γ[17]。Castillo等[23]发现，Atg5基因缺陷的大鼠骨髓细胞可分泌更高水平的IL-1α、IL-12p70和IL-17以及半胱氨酸-X-半胱氨酸趋化因子配体1来应答结核分支杆菌感染；故自噬可通过影响固有免疫细胞中T细胞的分化并调控多种促炎因子的分泌来负向调控炎症反应。

3 炎症信号调控自噬

TLR和NLR通过与PAMP或DAMP等内外源性配体的结合来刺激免疫系统[24-25]，引发炎症反应。其中TLR2、TLR4和TLR9均可诱发自噬。免疫复合物DNA可激活TLR9，可通过细胞吞噬和自噬通路共同诱导浆细胞样DC（plasmacytoid dendritic cell，PDC）分泌1型干扰素[26]。Xu等[27]发现，TLR4可激活VPS34-依赖的细胞质LC3聚集，LC3聚集标志着自噬体的形成，可通过增强自噬来清除巨噬细胞中吞噬的分支杆菌。在该研究中，LC3的聚集依赖于TRIF信号转导通路，而不依赖于髓样分化因子（myeloid differentiation factor，MyD）88信号转导通路。Delgado等[28]发现，TLR的配基也可通过MyD88信号转导通路来诱发自噬，而且有助于巨噬细胞清除细胞内病原体。另有研究[29]发现，TLR2激活的细胞外信号调节激酶对于诱发自噬和清除单核细胞增生李斯特菌十分重要。

MyD88或TRIF信号转导通路与Beclin-1（酵母菌Atg6哺乳动物同源物）的相互作用可调控TLR诱发的自噬，其中Beclin-1是自噬体形成的一个关键性诱发者[30]。TLR4可以诱发自噬和招募Beclin-1，通过与Beclin-1之间的相互作用减少Beclin-1与B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，BCL）2结合，然而肿瘤坏死因子受体相关因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）6可调控TLR适配蛋白与Beclin-1之间的相互作用[31]。Beclin-1与TRAF6的相互作用，是通过Beclin-1中的两个TRAF6结合模体来促进Beclin-1中的BCL2同源（homology，BH）3结构域的聚遍在蛋白化并诱发随后自噬体的形成[29]。K63位于Beclin-1中的BH3结构域上，是K63连接遍在蛋白的主要部位。遍在蛋白分解酶A20可减少Beclin-1 中K63的聚遍在蛋白化程度，从而限制自噬对TLR信号的应答；因此，TRAF6对于TLR诱发的自噬似乎是一个关键性的调节因子。TLR3和TLR4触发自噬的下游信号需要热休克蛋白90与Beclin-1的相互调控作用[32]。在TLR信号转导通路中，mTOR可能参与了磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信号转导通路中的下游信号转导。mTORC1可负向调控TLR激活的NF-κΒ信号和传统DC中的IL-12的产生，同时也可正向调控IL-10的产生[33]。在PDC中，TLR9诱发干扰素-α的产生也需要mTORC1参与[34]。尽管mTOR是自噬的一个主要调控者，但其在TLR所诱发的自噬中的作用机制还不清楚。虽然迄今TLR诱发自噬的确切的信号机制尚不清楚，但包括转化生长因子-β活化激酶（transforming growth factor-β activated kinase binding protein，TAB）1激活以及TAB2、3调控Beclin-1等机制均可能与TLR诱发自噬有关。

TLR信号除了参与传统的自噬通路，还介导一种非传统的自噬通路[35]。在非传统自噬通路中，被吞噬的底物如TLR配体酵母聚糖颗粒等能使自噬体标志物LC3快速募集到吞噬体表面，但这些LC3阳性的吞噬体不会出现传统自噬体特征性的双层膜结构[33]。与TLR诱发的传统自噬相比较，TLR诱发的非传统自噬可通过协助吞噬体与溶酶体的融合进而加速吞噬底物的酸化与降解；因此，这种非传统自噬通路可迅速地将细菌运送至溶酶体，进一步证明了自噬可通过多种机制来识别并降解病原微生物。自噬还可与其他的固有免疫反应共同作为抵抗病原微生物感染的第一道防线，在抵抗感染性疾病中具有重要的作用。

除TLR信号外，NLR信号也可以诱发自噬。NOD1和NOD2作为NLR家族中的重要成员，可被细菌肽聚糖降解产物激活诱发自噬。在志贺菌感染期间，NOD1和NOD2被募集至细菌侵入部位，同时将Atg16L1也招募至此处，引发自噬协助清除细菌。同时NOD1或NOD2的刺激会引发更高水平的自噬[36]。Irving等[37]证实了NOD1可以直接识别革兰阴性菌肽聚糖，可以促进受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）2依赖自噬的发生和炎症反应来应答细菌感染。NLRX1是一种线粒体定位NLR蛋白，可经由线粒体抗病毒信号（mitochondrial antiviral signaling，MAVS）- DDX58通路负向调控炎症因子的产生，同时DDX58对自噬也有负向调控作用。与 NLRX1对DDX58的抑制作用一致，Lei等[38]发现，NLRX1可促进病毒诱发的自噬。这一作用是通过与另一种线粒体蛋延伸因子（Tu translation elongation factor，mitochondrial，TUFM）也可称为EF-TuMT、COXPD4和P43的相互作用发生的，TUFM也可以减少DDX58激活的细胞因子并且可以增强自噬，而且TUFM可以与Atg12-Atg5-Atg16L1相互作用形成一个分子复合物来调控自噬，因此，NLRX1与TUFM可协同增强自噬；反之，Nod2-/-和Ripk2-/-基因小鼠在病毒感染中表现出自噬缺失，同时出现NLRP3炎症小体激活增强和IL-18分泌增多[39]。这些结果均表明，NLR在调控自噬方面所发挥的重要作用。

4 自噬与牙周炎

牙周致病菌的多种毒力因子可直接参与牙周组织的破坏，并通过其自身携带或释放的LPS、肽聚糖和细菌DNA等与宿主细胞的TLR等相互作用，激活先天免疫系统，诱发组织局部炎性细胞浸润和释放炎症因子，导致牙周炎。在牙周局部组织中，PAMP和DAMP通过与TRL或NLR相互作用，在激活先天免疫反应时诱发自噬，而自噬同时可通过负向调控TLR信号来影响炎症反应。牙周病患者龈沟液中存在高质量浓度的HMGB1[40]，HMGB1作为DAMP家族的一员，可与TRL4结合触发炎症反应[41]，与自噬蛋白Beclin-1直接作用并在自噬的调控中发挥重要的作用[42]。在牙周炎患者的外周血单核细胞中，通过线粒体ROS介导的信号转导通路表现出细胞自噬增强；同时在牙龈成纤维细胞中，牙龈卟啉单胞菌产生的LPS可通过ROS诱发自噬[43]。相对于健康成年人而言，在牙周炎患者的外周血单核细胞中，自噬基因的表达水平升高，线粒体产生更高水平的ROS。用牙龈卟啉单胞菌产生的LPS处理的人牙龈成纤维细胞，LC3和ATG12的转录及表达明显增多；同时，自噬通路的阻断会导致ROS的积累，进而激活NLRP3炎症小体[44]。此外，自噬还可能通过对IL-1和IL-17等细胞因子的调控对牙周炎起到一定的保护作用。同时，牙周炎作为一种慢性炎症性疾病，自噬可能与牙周炎相关的其他疾病如心血管疾病和糖尿病等有关；但是，牙周炎与自噬通路之间复杂而密切的相互作用关系目前尚不清楚，有待进一步的研究与探讨。

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（本文采编 王晴）

Interaction of autophagy and inflammation in periodontitis

Ren Jingyi1, Liu Xinchan1, Ding Ye1, Yu Hongqiang1, Zhou Yanmin1, Yu Weixian2. (1. Dept. of Implant Center, Hospital of Stomatology, Jilin University, Changchun 130021, China; 2. Key Laboratory of Mechanism of Tooth Development and Jaw Bone Remodeling and Regeneration in Jilin Province, Changchun 130021, China)

This study was supported by the Funded by the Health Department of Jilin Province(20102045), Project Supported by Jilin Provincial Development and Reform Commission(2013C022-4) and Science and Technology Office of Jilin Province(20150101076JC).

In autophagy, damaged proteins, organelles, and nutrients are transported to lysosomes for degradation, elimination, and recycling. This process is a highly conserved mechanism among eukaryotic cells. Inflammation is a vital protective host response to tissue damage and pathogenic infection. However, excessive inflammation can cause tissue damage and diseases. Autophagy inhibits the assembly of inflammasomes by degrading endogenous stimuli, including DNA and reactive oxygen species. This process also controls interleukin（IL）-1β secretion by targeting pro-IL-1β for degradation. Periodontal pathogens destroy periodontal tissues through the interaction of Toll-like receptor(TLR) with various components, such as lipopolysaccharide, peptidoglycan, and bacterial DNA. As a consequence, inflammatory cells are recruited and inflammatory cytokines are released. In local periodontal tissues, TLR or nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor activates innate immune responses, induces autophagy-related pathways, and recognizes pathogen- and damage-associated molecular patterns. Autophagy can also influence inflammatory responses by negatively regulating TLR signals. This review focuses on recent progress in the mutual regulation of autophagy and inflammation. This review also describes the potential relations between autophagy and periodontitis to elucidate disease pathogenesis and to develop new therapies.

autophagy； inflammation； Toll-like receptor； periodontitis

R 781.4

A

10.7518/gjkq.2016.04.019

2015-12-15；

2016-03-24

吉林省卫生厅资助项目（20102045）；吉林省发改委资助项目（2013C022-4）；吉林省科技厅资助项目（20150101076JC）

任静宜，硕士，Email：1198423112@qq.com

于维先，教授，博士，Email：yu-wei-xian@163.com