胸腺切除术后重症肌无力复发临床危险因素归纳及中医药治疗进展

张霜梅 李衍滨

(山东中医药大学2010级7年制本硕连读生，山东 济南 250000)

胸腺切除术后重症肌无力复发临床危险因素归纳及中医药治疗进展

张霜梅 李衍滨1

(山东中医药大学2010级7年制本硕连读生，山东 济南 250000)

重症肌无力(MG)是一种由体液免疫介导、细胞免疫依赖、补体系统参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体(AChR)的获得性自身免疫性疾病。胸腺瘤与MG的关系已得到广泛认可。胸腺切除术对于伴胸腺瘤的MG患者是公认的有效治疗手段，有关术后复发MG的报道越来越多，本文就目前报道的常见原因和中医药治疗的优势做一简要概述。

胸腺切除术；重症肌无力；外科学；中医药疗法

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由体液免疫介导、细胞免疫依赖、补体系统参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体(AChR)的自身免疫性疾病。其发病机制为体内产生的AchR抗体(AchR-Ab)在补体参与下与突触后膜的AchR产生应答，大量AchR被破坏，无法产生足够的终板电位，导致突触后膜传递障碍，从而发生骨骼肌收缩无力，其免疫应答始动环节仍不明确。而胸腺是T细胞分化、发育、成熟的场所，T细胞在此经历阳性选择和阴性选择，从而获得识别外来抗原的能力并去除了自身抗原的反应性，

即胸腺在诱导自身免疫耐受和避免自身免疫疾病中发挥不可替代的作用。80%以上的MG患者存在胸腺异常，10%～15%的MG 患者合并胸腺瘤[1]。

1 MG与胸腺瘤、胸腺切除术

MG伴胸腺瘤的诊断标准：典型的肌无力症状，病肌疲劳试验炎性，血清抗AchR-Ab滴度增高，抗胆碱酯酶药物试验阳性；X线胸片或胸部CT、MRI示前纵隔肿瘤[2]。世界卫生组织(WHO)将胸腺瘤分为A梭形细胞性(髓质型)、AB混合型胸腺瘤、B1淋巴细胞富有型(皮质优势性)、B2皮质型、B3不典型性(高分化胸腺癌)、C胸腺癌等类型，其中B1、B2伴发MG最多见[3]。胸腺瘤是可诱导T细胞分化、发育的功能性肿瘤，MG与胸腺瘤关系密切已得到广泛认可[4]。MG伴随的胸腺瘤病理恶

性程度相对较低，侵袭度弱，肿瘤复发低[5]，胸腺瘤保留了近正常胸腺组织结构的上皮细胞及淋巴细胞，能够诱导祖T细胞向成熟T细胞发育、分化，但这种功能存在缺陷，使释放至外周血中T细胞亚群成分发生变化，成为自身反应性T细胞，且胸腺瘤中控制胸腺对来自CHRNA基因位点的AchRα亚单位表达的免疫调节因子AIRE表达下调，导致表达AchRα亚单位的T细胞阴性选择缺失，而这些都与MG密切相关[6-8]。对于伴有胸腺瘤的患者，无论MG症状轻重均应行胸腺切除治疗的原则得到了广泛认可[9]，但对于MG的其他亚型的胸腺切除治疗仍存在争议[10-11]，而胸腺切除术是通过切除胸腺组织，已终止持续的抗原刺激、组织自身免疫反应的抗原产生，去除在胸腺内合成AchR-Ab的环节。有文献证实，体外培养的胸腺细胞能产生AchR-Ab，且MG患者胸腺切除后其细胞免疫、体液免疫均受到抑制，且抗骨骼肌抗体和抗AchR-Ab滴定度降低，使肌无力症状得到明显改善[12-14]，并获得较好的远期效果，其报道有效率可达80%[15]。且由于胸腺瘤具有低恶度的特性，即使是肿瘤侵犯重要血管或器官不能完全切除时也不应当放弃手术，可采用术后放疗、化疗或行扩大切除将侵犯重要血管或器官的部分切除后行重建术，以巩固疗效[16]。

2 胸腺切除术后危险因素综合分析及对策

有文献报道患者术后早期及6个月内病情波动较大，2～4年逐渐稳定[5]。考虑胸腺切除术仅去除了AchR-Ab的发源地，但外周T淋巴细胞短期仍可产生AchR-Ab，在术中对肿瘤组织的挤压而致抗AchR-Ab释放[5，17-18]及各种原因造成的术后复发MG，综合国内外临床文献报道对引起这一现象常见的因素进行简单综合归纳分析。

2.1 术前准备不足，术前抗胆碱酯酶药用量多[19]，当效果不佳时可使用免疫球蛋白、激素等治疗，待病情稳定时再行手术治疗，且围手术期大剂量激素被认为可降低术后肌无力[20]的发生。

2.2 患者病程时间、年龄、既往肌无力危象史等，因胸腺既是免疫器官又是内分泌器官，动物研究认为胸腺在一定程度上可能影响生长发育[21]，且有研究证实无胸腺新生小鼠的生长激素分泌减少而致生长发育受限[22]，虽在人体研究这一理论暂未证实，但对于年龄较小的患者多不建议行胸腺切除治疗，但王海燕等[23]在分析国内外众多文献的基础上对于接受手术治疗的青少年MG患者的骨龄、身高进行调查研究后认为，在把握适应证的基础上行胸腺切除对生长发育并无明显影响,且术前病程较短者，总缓解率随术后时间延长而升高。对于年龄较小患者的胸腺切除治疗尚无统一定论，且缺乏大样本研究。

2.3 患者Osserman分级、病理类型、体质量指数(BMI)等因素，Osserman分级Ⅱb以上、BMI≥30 kg/m2被认为与术后肌无力相关[24-26]，但具体机制及影响仍有待探索。

2.4 术中应用肌松药是引起MG的直接原因[26]，同时应尽量避免手术时间过长且术中应尽可能切除胸腺组织及可能受累组织。

2.5 感染，尤其是呼吸道感染，应定期行痰培养和药敏实验，以便选择有效抗生素，并应及早发现并及时处理各种并发症，如胸腔积液、气胸等。MG患者术后易出现咯痰无力、气道分泌物增多加之使用抗胆碱酯酶药物加剧分泌物潴留，可适时使用阿托品改善症状，及时吸痰，加强护理[26-27]。

2.6 用药不当，如术后激素应缓慢减量，并当激素疗效不佳时，及时使用细胞毒剂，或应用使MG加重药物如氨基糖苷类、多粘菌素等，且对于严重MG患者喹诺酮类也应慎用，建议选择青霉素、头孢类等。

2.7 术前肺通气功能最大自主通气量占预计值百分比(MVV%)<60%[26]及使用机械辅助通气时机选择。有研究认为，对于患者年龄较大、肺功能及营养状况差、病程久、术前存在肌无力危象史，术后可行预防性气管切开[27]。

2.8 切除后没有统一的免疫抑制治疗标准，以致免疫抑制治疗不及时或疗程、剂量不足使症状加重或复发或胸腺瘤复发后诱导、刺激AchR-Ab滴度增加而加重肌无力。

随着医疗技术的提高，伴有胸腺瘤的MG患者总体生存率提高，预后较过去有改善。但随着胸腺瘤切除术的发展及普及，有关术后复发肌无力的临床报道也不断增多，对术后的治疗尚缺乏统一标准以供参考，如何阻止病程进展，延长症状复发时限，减少肿瘤复发、规范术后免疫抑制治疗、放疗疗程亟需解决。

3 浅析MG的中医药治疗

长期使用具有抑制细胞免疫、体液免疫，还能抑制胸腺生发中心的生成分泌的激素或抑制胆碱酯酶使乙酰胆碱浓度增高的抗胆碱酯酶药及其他免疫抑制剂，随着药物副作用、药量渐加倍、减量困难、药物效果不佳等因素的出现，使病情波动，迁延难愈。此时发挥传统医学在MG方面的优势，对减少药量、减轻副作用、提高免疫、减少肌无力危象有重要作用。MG属中医学痿证范畴。中医学认为，痿证多与肝、肾、肺胃有关。在《素问·痿论》有“治痿独取阳明”之说，为历代医家所推崇。《景岳全书·痿》曰“非尽为火证，而败伤元气者亦有之”，强调精血亏虚致病。脾胃亏虚、脾虚夹湿、脾肾两虚为其常见证型，以补益后天、益气健脾为基本原则，结合辨证采用益气燥湿、健脾温肾、调和气血等治法，在痿证治疗上取得了不错的疗效，积累了大量临床经验。裘昌林教授在结合MG患者使用激素过多、易腹泻等特点辨证痿证上有独到的心得体会[28]，如重视脾土在疾病发生发展中的关键作用，认为脾虚气弱证是MG中表现最多的一种证型，贯穿于MG 的疾病始终。脾为气血生化之源，气机升降之枢纽，脾主肌肉、主升清，裘昌林教授治疗MG使用最多的药物多为补中益气汤组成药物，并提出中药分阶段协同激素治疗MG即在少火期、壮火期、脾肾阳虚期、相对稳定期和反跳期进行辨证论治，通过中医中药的辨证论治和整体调理，尽量降低激素副作用，减少激素对机体内环境的干扰，平稳减少激素剂量，稳定病情并减少症状波动反复， 后期通过中医中药长疗程维持，以寄望重建机体免疫系统，缓解疾病[29]。王新路教授治疗MG经验独到，根据不同的病因病机将MG分为脾气虚弱、肝肾亏虚、风扰络阻等型，倡导“MG当调肝理脾益肾”，认为调补脾肾为关键，重用黄芪以补虚益损、通运血脉，妙用马钱子以开通经络、通达关节，在临床治疗痿证上很有指导意义[30]。针灸推拿在阴阳学说、经络学说指导下与中药结合治疗MG取得较好的疗效[31-36]，如用华佗夹脊穴治疗轻型MG，不仅可更好地发挥针灸在调节脏腑阴阳平衡、疏通经络气血的疗效，且较督脉更安全；温针灸治疗眼肌型MG可改善术后患者T淋巴细胞亚群，增强机体免疫力，并认为在中药、西药基础上配合温针灸治疗临床疗效更为显著。吴相春等[37-39]结合对胸腺切除术后MG复发患者的中西医结合治疗提出“奇经论治”的观点，认为遣方用药应以“温里奇阳，扶元振颓”为原则，多用黄芪、白术、茯苓、当归等药物，并研制出重肌灵系列制剂，在联合应用胆碱酯酶抑制剂和激素类药物治疗MG胸腺术后复发上取得了显著效果。诸如黄芪等众多中药在免疫调节上的作用已得到广泛研究和认可，青蒿素的水溶性衍生物青蒿琥酯有抑制淋巴细胞增殖及减少自身免疫性抗体的产生，青蒿琥酯对实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)小鼠可降低在MG发病机制中有重要作用的TNF-α的合成和分泌，从而抑制B细胞的活化；由苏木提纯的苏木醇提取物，可改善EAMG小鼠腓肠肌超微结构，安全性好，可较好地缓解EAMG小鼠肌无力症状及进展；虎杖及其单体白藜芦醇也被证实可能通过抑制淋巴细胞增殖等方式缓解EAMG病情[40-45]。我们认为在胸腺切除术后可发挥中药和针灸的调理作用，并与西药相配合或可在减少药量、减轻副作用、提高生活质量上取得满意的疗效。在中医药治疗胸腺瘤术后伴肌无力复发仍需多中心大样本前瞻性研究。

4 总 结

随着对MG伴胸腺瘤的认识加深及胸腺切除术的发展，制订安全有效的预防术后MG复发的方案及对胸腺切除后统一的免疫抑制治疗标准已迫在眉睫，在这个过程中更多更权威的大样本的数据采集及分析需要广大临床工作者共同的努力。同时也应结合我国传统医学在MG治疗上的优势，发挥中西医结合特色治疗。我们认为中医提倡“治未病”对存在术后复发MG危险因素较多的患者若能在术前术后对患者进行全过程的中医药干预，发挥中医药的多靶点治疗的优势，以弥补西药长期使用中的不足，或可在延长MG患者症状复发时限、阻止病程进展、提高药物特异性、减少药物不良反应及提高总体治愈率方面有重大突破。中西医结合从病理免疫产生机制中寻找新的分子靶点，深入基因治疗，尽快研制出既能维持机体免疫功能，又能抑制或清除异常的自身免疫T细胞和抗体反应的新型免疫抑制剂可能是治疗MG的有效方向，但这一过程仍需要更多临床调查和更加深入的探索。

[1] Keijzers M,Damoiseaux J,Vigner-on A, et al. Do associated auto-antibodies influence the outcome of myasthenia gravis after thymectomy[J]. Autoimmunity，2015，48(8):552-555.

[2] 苏应衡，郭兰敏．实用胸部外科手术学[M].济南：山东科学技术出版社，1996:564-567.

[3] Moran CA, Suster S. The World Health Organization (WHO) histologic classification of thymomas: a reanalysis [J]. Curr Treat Options Oncol,2008,9(4-6)：288-299.

[4] Müller-Hermelink HK, Marx A. Thymoma[J].Curr Opin Oncol,2000,12(5):426-433.

[5] 黄玲,王磊,尹世敏,等.伴胸腺瘤的重症肌无力95例临床分析[J].疑难病杂志,2015,14(8):853-855.

[6] Buckley C, Douek D, Newsom-Davis J, et al . Mature, longlived CD4+and CD8+T cell are generated by the thymoma in myasthenia gravis[J].Ann Neurol,2001,50(1):64-72.

[7] Hoffacker V, Schultz A, Tiesinga JJ, et al.Thymomas alter the T-cell subset composition in the blood: a potential mechanism for thymoma-associated autoimmune disease[J].Blood,2000,96(12):3872-3879.

[8] Luther C, Poeschel S, Varga M, et al . Decreased frequency of intrathymic regulatory T cell in patients with myastheniaassociated thymoma[J].J Neuroimmunol,2005,164(1-2):124-128.

[9] Skeie GO, Apostolski S.Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders[J].Eur J Neurol,2010,17(7):893-902.

[10] Bak V, Spalek P.Importance of thymectomy and prognostic factors in the complex treatment of myasthenia gravis[J].Bratisl Lek Listy,2016,117(4):195-200.

[11] Keijzers M, Damoiseaux J.Do associated auto-antibodies influence the outcome of myasthenia gravis after thymectomy[J].Autoimmunity,2015,48(8):552-555.

[12] 张憨，李柱一.胸腺与重症肌无力[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2011,18(5)：361-364.

[13] Prokakis C,Koletsis E,Salakou S,et al.Modified maximal thyme-ctomy for myasthenia gravis: effect of maximal resection on late neurologic outcome and predictors of disease remission[J].Ann Thorac Surg，2009,88(5):1638-1645.

[14] 丛志强.胸腺切除术治疗重症肌无力的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,1985，(4):253-254.

[15] Kondo K.Optimal therapy for thymoma[J].J Med Invest，2008，55(1-2):17-28.

[16] 冷超,韦兵,莫靓,等.重症肌无力并胸腺瘤手术治疗及预后的临床分析[J].中南医学科学杂志,2015,43(2):186-187.

[17] 刘宏斌,杨光伟,梁庆成.198例胸腺切除的重症肌无力临床分析[J].国际神经病学神经外科学杂志,2005,32(4):301-303.

[18] de Perrot M, McRae K.Evidence for thymectomy in myasthenia gravis: Getting stronger[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2016，9:22-23.

[19] Remes-Troche JM, Téllez-Zenteno JF, Estaol B, et al．Thymectomy in myasthenia gravis: response, complications, and associated conditions[J].Arch Med Res,2002,33(6):545-551．

[20] Sekine Y, Kawaguchi N, Hamada C，et al. Does perioperative high-dose prednisolone have clinical benefits for generalized myasthenia gravis[J].Eur J Cardiothorac Surg，2006，29(6):908-913.

[21] Fujii—Hanamoto H，Grossman CJ，Reselle GA，et a1．Nuclear progestin receptors in rat thymie tissue[J]．Thymus，1990，15(1):31-45.

[22] Goya RG, Sosa YE, Cónsole GM, et al．Altered thyrotropic and somalotropic responses to environmental challenges in congenitally athymic mice[J].Brain Behav Immun，1995，9(2)：79-86．

[23] 王海燕,曾凡森,刘卫彬，等.胸腺切除术对青少年重症肌无力患者生长发育的影响[J].中华医学杂志，2015，(21):1671-1676.

[24] Watanabe A,Watanabe T,Obam-a T, et al．Prognostic factors for myasthenic crisis after transsternal thymectomy in patients with myasthenia gravis[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2004，127(3):868-876．

[25] Chu XY, Xue ZQ, Wang RW，et al．Predictors of postoperative myasthenic crisis in patients with myasthenia gravis after thymectomy[J].Chin Med J (Engl)，2011，124(8):1246-1250．

[26] 刘晓青,桑岭,陈思蓓,等.重症肌无力患者胸腺切除术后危象的分析[J].广东医学,2014,32(23):3667-3669.

[27] 华平,陈炬,张惠忠,等.胸腺瘤切除术后重症肌无力危象的临床分析[J].岭南急诊医学杂志,2006,11(6):420-421，429.

[28] 蒋旭宏,黄小民,章正祥,等.裘昌林教授治疗重症肌无力的用药规律探究[J].中国中医急症,2016,25(3):428-432.

[29] 蒋旭宏,张丽萍,裘涛,等.裘昌林教授中药分阶段协同激素治疗重症肌无力[J].浙江中医药大学学报,2015,39(2):109-112.

[30] 王中琳.王新陆教授从肝脾肾论治重症肌无力经验[J].中国中医药现代远程教育,2010,8(15):4-5.

[31] 唐飞舟,臧鑫,吕娜,等.针灸推拿治疗重症肌无力的理论基础探讨[J].广州中医药大学学报,2011,28(1):81-83，90.

[32] 钱火辉,齐国豪.针灸治疗眼肌型重症肌无力39例[J].上海针灸杂志,2010,29(12):790.

[33] 杨蕾.华佗夹脊穴治疗轻型重症肌无力15例疗效观察[J].天津中医药大学学报,2009,28(2):93.

[34] 张迪,岳增辉,姜京明,等.针灸治疗重症肌无力临床研究进展[J].辽宁中医药大学学报,2012,14(4):241-243.

[35] 盛昭园,陈钢,胡智海,等.温针灸配合中药治疗眼肌型重症肌无力临床观察[J].上海针灸杂志,2015,34(6):540-542.

[36] 朱毅,黄任佳,王硕硕,等.从单一到多元:温针灸的临床应用进展[J].世界中西医结合杂志,2016,11(3):440-444.

[37] 吴相春,吴相锋,李峥,等.中西医结合治疗重症肌无力胸腺切除术后复发60例临床观察[J].河北中医药学报,2001,16(3):12-13，38.

[38] 吴相春,来静.吴以岭诊治重症肌无力的学术思想及经验[J].江苏中医药,2009,41(3):25-26.

[39] 吴相春,陈金亮,吴以岭,等.中西医结合治疗ⅡA型重症肌无力75例临床观察[J].中国中西医结合杂志,2006,26(1):82-83.

[40] 王小莹,高秀梅.中药治疗重症肌无力的免疫学机理的研究进展[J].中药新药与临床药理,2004,15(5):369-372.

[41] 张静生,孙巍,刘萍,等.黄芪复方对实验性自身免疫性重症肌无力模型大鼠神经肌肉接头超微结构的影响[J].中国临床康复,2006,11(35):20-22，封3.

[42] 王金英,程晓东.中医药治疗重症肌无力研究进展[J].上海中医药杂志,2014,48(8):98-100.

[43] 张新欣,李晓丽,庄珊,等. 青蒿琥酯对实验性自身免疫性重症肌无力大鼠的免疫调节作用[J]. 济宁医学院学报,2014,37(3):165-168.

[44] 赖成虹,杜鹃,刘信东,等. 苏木醇提取物对实验性自身免疫性重症肌无力小鼠腓肠肌组织结构的影响[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2010,17(6):431-434.

[45] 刘深. 虎杖及其单体白藜芦醇治疗实验性自身免疫性重症肌无力的研究[D].济南：山东中医药大学,2014.

(本文编辑：董军杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.10.037

张霜梅(1992—)，女，硕士研究生在读。研究方向：重症肌无力、痴呆。

R-05；R655.7；R685

A

1002-2619(2016)10-1587-05

2016-06-09)

1 山东省千佛山医院神经内科，山东 济南 250000