特发性肺纤维化中西医发病机制研究进展

赵庆波， 吴洪军， 迟铁汉， 庞立健

(1.辽宁省彰武县中医医院， 辽 宁 彰武 123200

2.内蒙古宁城县蒙医中医医院， 内蒙古 宁城 024200

3.辽宁中医药大学附属医院， 辽 宁 沈阳 110032)

特发性肺纤维化中西医发病机制研究进展

赵庆波1， 吴洪军2， 迟铁汉1， 庞立健3

(1.辽宁省彰武县中医医院， 辽 宁 彰武 123200

2.内蒙古宁城县蒙医中医医院， 内蒙古 宁城 024200

3.辽宁中医药大学附属医院， 辽 宁 沈阳 110032)

IPF； 发病机制； 中 医； 西 医； 研究进展

1　中医对IPF发生发展的病机认识

对IPF中医病机的认识，各家不尽相同，但总以气血津液辨证理论为切入点，并以本虚标实立论，但本虚、标实具体所指及其病机阐释角度有异。目前专家学者多将气血津液辨证与脏腑辨证相结合，认为IPF以肺脾肾之气阴亏虚为本、痰瘀夹邪(寒、热、湿、毒等)为标。近来，在络病理论指导下，一批学者又将肺络病变考虑进去，认为该病病位着于肺络，以络虚不荣为本、痰瘀夹邪阻络为标。病位而言，单纯“肺脏论”兼顾到“肺络论”、“脾肾论”；病性而言，从“本虚标实”概言细化到气虚、阴虚、阳虚、络虚、痰、热、瘀、毒等具体病机；论治而言，从单一病机诠释到复合病机或分期论治的角度探索。

1.1肺脾肾亏虚为本，痰浊、瘀血、毒邪为标:IPF发展过程中，气津不足，肺朝百脉失宜，致气虚血瘀，或痰阻血行，致痰凝血瘀；或痰阻气机，致气滞血瘀。痰瘀互结，则必发热，变生诸证，酝生毒邪，变生诸证，以致痰、瘀、热、毒蓄积，加重IPF病情发展。如曹世宏[1]认为，先天不足，禀赋薄弱，后天失调、肺脾肾虚及痰凝血瘀是本病发病的关键。荆阳等[2]认为毒邪贯穿肺间质纤维化疾病的整个病理过程，并是本病迁延不愈，变证丛生的主要因素。崔红生[3]认为该病当属本虚标实，以肺肾气虚或肺肾阴虚为本，以痰浊、瘀血、热毒等邪实内阻为标。刘建秋[4]认为本病的病机在于气虚血瘀、痰热互结、痹阻脉络，属本虚标实证，肺肾气阴两虚为本，外邪、瘀血、痰浊、热毒为标。

1.2络虚不荣为本、痰瘀夹邪阻络为标:外邪侵袭肺络，以致肺络失调；或内伤情志、先天禀赋薄弱、肺病虚损，以致肺络失荣，络中气血不足，肺朝百脉失宜，肺主宣降失司，络脉失养，病从热者化热生痰，病从寒者聚湿生痰，渐致痰阻肺络，变生瘀血，痰瘀互结，络脉阻滞；或因肺络病穷及肾，以致肺肾络脉亏虚，肺络痹阻；或因毒邪入络，肺络中血行迟滞，以上种种，终致肺虚络痹，肺虚络瘀，肺肾阴虚，痰瘀伏络，毒损肺络等肺络受损之证，而虚、痰、瘀、毒阻塞肺络贯穿IPF病程始终。如陈氏[5]认为肺气虚弱，络气不足，易致肺络瘀阻、绌急，痰瘀交互，阻滞肺络是肺纤维化的基本病机。崔红生等[6]认为虚、痰、瘀、毒阻络是特发性肺纤维化发生发展的基本病机特点，提出“毒损肺络”理论。吕晓东等[7]提出IPF急性发作期病机总以“肺热络瘀”为主，慢性期总以“肺虚络虚”为主。

1.3其它:此外，肺燥阴伤和肺气虚冷、宗气虚衰、毒邪致络病、肺络痹阻、邪实痰瘀致病上盛下虚:也是近几年中医从病因病机角度入手重点研究的发病机制。如王玉光等[8]认为IPF发病的始动和中心环节为胸中大气或宗气虚衰。即宗气推动肺的呼吸功能，并上走于息道、喉咙和鼻，宗气的盛衰决定肺的呼吸功能以及语言、声音、呼吸的强弱。蔡代仲等[9]提出上盛下虚是主要病机，因痹而痿为其病理机制。

2　西医对IPF发病机制的认识

近年来，西医对于IPF发病机制的认识不断深入，提出IPF是多种病理机制共同作用的结果，但仍没有明确的证据显示其某一确切病机，目前国内外文献显示其发病机制与肺泡上皮损伤与修复、上皮－间充质细胞转化、成纤维细胞与肌成纤维细胞、氧化应激、细胞因子及端粒缩短等多种机制相关，以下逐一论述。

2.1肺泡上皮损伤与修复:肺泡上皮损伤与修复是IPF发展过程中的首要病理改变。2001年Selman M等[10]提出不正常损伤修复假说，指出IPF是肺泡上皮损伤和不正常损伤修复导致的结果。损伤与修复的主要部位为分布广泛的成纤维细胞灶。当粉尘等损伤因素作用于肺泡时，肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cell，AEC)与毛细血管内皮细胞受损，基底膜完整性受到破坏，Ⅱ型AEC与内皮细胞不成比例增殖，肺泡结构异常重建，血管异常修复，肺泡－毛细血管屏障因基底膜破坏，进而再上皮化与再内皮化过程失败，肺泡坍塌，纤维凝块形成，纤维母细胞增殖和向肌成纤维细胞表型转变，同时受损的肺上皮层失去抑制成纤维细胞的增殖和基质的沉积的能力，大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积，发展为IPF。损伤过程中，出现细胞增生，并合成分泌大量细胞因子和炎性介质，加重肺损伤。一方面可级联放大炎症反应，加重肺损伤，引起IPF，另一方面，构成细胞因子网络，细胞因子平衡破坏，导致IPF。在损伤过程中，细胞异常增生、分化、凋亡也可引起或加重纤维化。

2.2上皮－间充质细胞转化(EMT):上皮－间充质细胞转化(ectomesenchymal cells epithelial－transformation，EMT)是IPF发展过程中的主要病变过程。EMT指具有极性已经完全分化的上皮细胞转换为间质细胞表型，成为具有活动能力的成纤维细胞/肌成纤维细胞的过程。De Maio等[11]利用经博莱霉素给药造模后小鼠表达绿荧光蛋白的AEC，共聚焦显微镜显示出现GFP与I型胶原，波形蛋白和平滑肌肌动蛋白(α－SMA)等间充质标记物。而Degryse等[12]使用SP－C启动子表达Cre重组酶，经博莱霉素给药后，标记肺AEC和β－半乳糖苷酶，共聚焦显微镜下观察到:缺失TGF－β的肺泡上皮细胞受体导致较少的成纤维细胞表达β－半乳糖苷酶和成纤维细胞特异性蛋白。以上均提示博莱霉素致纤维化模型中存在EMT。

经研究证实在TGF－β1等细胞因子作用下，AEC可失去极性，基质金属蛋白酶表达，细胞支架重排，使AEC移行至间质并完全转变成间质细胞表型即成纤维细胞和肌成纤维细胞，发展为IPF。Hidenori[13]猜测EMT可能是损伤的应答的一部分，导致AEC表达间充质标志物过度释放，参与异常的上皮－间充质相互转化，促进纤维的微环境因素形成，从而引起IPF。

2.3成纤维细胞及肌成纤维细胞增生活化:成纤维细胞及肌成纤维细胞增生活化是IPF发展过程中最主要的形态特征改变。诸多研究指出成纤维细胞灶主要是由成纤维细胞和肌成纤维细胞组成，是损伤与修复的主要部位。当发生IPF时，成纤维细胞在趋化因子的作用下，可增殖产生纤维连接蛋白和胶原等大量的细胞外基质以及新的结缔组织。与此同时，成纤维细胞转化为表达α－SMA的肌成纤维细胞，能够合成分泌胶原及包括致纤维化细胞因子TGF－β在内的多种细胞因子，且其分泌ECM的能力增强，是造成ECM过度沉积的主要细胞。在IPF情况下，肌成纤维细胞凋亡受到抑制，其持续存在，成纤维细胞灶形成，纤维活性增高，ECM生成增多，导致ECM过度沉积和肺泡结构破坏及功能丧失，最终引起IPF及肺功能降低。

2.4氧化应激反应:氧化应激反应是IPF发展过程中产生致病产物的重要环节。氧化应激反应可直接损伤肺组织，导致机体内产生过多的高活性物质如ROS (Reactive oxygen species)，超出了机体自身的清除能力，发生氧化/抗氧化失衡。当发生IPF时，ROS持续高浓度存在，可引起脂质双层的稳定性下降，DNA单链破环与断裂，多肽破裂成碎片，导致肺上皮细胞损伤坏死，还可通过直接激活死亡受体途径或启动内质网应激凋亡等多条途径诱导上皮细胞凋亡。ROS还可调节蛋白激酶和蛋白磷酸酶受体，进而调节信号转导，促进炎性因子IL－4、IL－6等表达增强，产生级联放大效应，加剧细胞损伤与凋亡，导致IPF发生。

2.5细胞因子失衡:细胞因子失衡是IPF发展过程中的关键致病网络途径，以TGF－β1、肿瘤坏死因子－α (TNF－α)、炎性细胞因子IL－4等因子较多。此外，其他的白介素家族(ILs)及CTGF、PDGF等细胞因子参与IPF发生、发展，且各类细胞因子间可相互作用，构成细胞因子网络，协同其他介质发挥作用。其中TGF－β1被认为是纤维化发展过程中细胞因子的网络枢纽，通过促进ECM沉积及成纤维细胞的增殖和转化、诱导EMT的发生以及协同其他细胞因子如结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源生长因子(PDGF)等参与肺纤维化的形成。张素霞等[14]曾使用IPF患者病理材料，采用组织芯片和免疫组化技术，研究结果证实TGF－β1可通过相互交叉作用诱导Ⅱ型肺泡上皮细胞发生EMT，从而引起纤维化。TNF－α是一种主要由巨噬细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的细胞毒细胞因子，可聚集炎症细胞，促进炎症，产生超氧化物，释放溶酶体酶，对其周围细胞产生毒性作用，促进成纤维细胞增多，纤维性增强。

2.6端粒受损:端粒受损是是IPF发展过程中的共同致病特征。当端粒随着细胞分裂变短，达到临界值时，可通过激活p53基因依赖的检验点，诱发细胞凋亡或复制性衰老，并由此致使IPF发生。

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1006－6233(2016)11－1910－03

A 【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.11.068

国家自然基金青年基金项目，(NO:81403290)

庞立健，Email:hahaya123＠126.com