非结核分枝杆菌肺病54例临床特点分析及诊治体会▲

曹仕鹏 傅满姣 罗 丹

(湖南省长沙市中心医院肺科医院结核病研究所，长沙市 410004，E-mail：1554307904@qq.com)

论著·临床研究

非结核分枝杆菌肺病54例临床特点分析及诊治体会▲

曹仕鹏 傅满姣 罗 丹

(湖南省长沙市中心医院肺科医院结核病研究所，长沙市 410004，E-mail：1554307904@qq.com)

目的 分析非结核分枝杆菌(NTM)肺病的临床特点，以提高对NTM肺病的诊疗水平。方法 回顾性分析54例NTM肺病患者的临床资料。结果 NTM肺病≥40岁的中老年人多见(87.0%)，病程较长，平均8.3年，多发于原有慢性肺部基础疾病或免疫力低下人群；临床症状无特异性，结核菌素试验皮试多为弱阳性(79.6%)；胸部CT示病灶多位于双侧肺(81.5%)和全部肺叶(70.4%)，薄壁空洞(14/18，77.8%)较厚壁空洞(4/18，22.2%)常见，均靠近胸膜，支气管扩张多位于右中叶或左舌叶(12/17，70.6%)，钙化影少见(9.3%)；支气管灌洗液NTM培养阳性率高(18/20，90.0%)；菌种以鸟-胞内分枝杆菌(64.8%)和龟或脓肿分枝杆菌(25.9%)多见；对一线抗结核药耐药率高，耐药率均超过90%。极易误诊为肺结核(96.3%)，治愈率低(34.8%)。结论 NTM肺病容易被误诊，治疗难度大，应分析其临床特点和诊疗上的难点，总结出提高NTM肺病诊疗成功率的策略。

非结核分枝杆菌肺病；临床特点；诊治体会

近年来非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)肺病的发病率呈快速增长趋势，在不少国家和地区已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题之一[1-2]。由于NTM肺病的临床表现与影像学表现酷似肺结核，而且痰涂片找抗酸杆菌检查也可呈阳性，导致误诊误治的问题十分严重，而我国是肺结核高负担国家，因此，尤其需要提高对NTM肺病的认识[3]。笔者回顾性分析54例NTM肺病患者的临床资料，以期提高对NTM肺病的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年1～12月长沙市中心医院收治的54例NTM肺病患者，其中男性34例，女性20例，患者住院病历和门诊病历资料均完整。

1.2 诊断标准 符合2012年中华医学会结核病学分会制订的NTM肺病诊断标准[4]：具有呼吸系统症状和(或)全身症状，经胸部影像学检查发现有空洞性阴影、多灶性支气管扩张或多发性小结节病变等，已排除其他疾病，符合以下条件之一者：(1)痰NTM培养2次均为同一致病菌；(2)支气管灌洗液中NTM培养1次阳性。

1.3 菌种分离与鉴定 操作参照《结核病诊断与细菌学检验规程》[5]，采用BACTECMGIT960系统和0.5%对硝基苯甲酸、噻吩-2-羟酸肼鉴别培养基检测和鉴别结核分枝杆菌与NTM，药敏试验采用绝对浓度间接法。

1.4 治疗方案[6]根据NTM肺病种类、药敏试验结果和用药史，在新大环内酯类、利福霉素类、喹诺酮类、乙胺丁醇、阿米卡星、头孢西丁和碳青霉烯类药物中选择3～5种药物联合治疗18～24个月，或痰菌阴转后继续治疗12个月。

1.5 观察项目 患者性别、发病年龄、病程、合并症、临床症状、辅助检查、误诊情况、NTM菌种分布及药敏、治疗效果及预后。

2 结 果

2.1 一般情况 54例NTM肺病患者中，男女比例为1.7 ∶1；发病年龄21～85(58.8±12.2)岁，其中21～<40岁7例(13.0%)，40～<60岁15例(27.8%)，60～85岁者32例(59.2%)；病程15d至40年，平均8.3年，其中<1年9例(16.7%)，1～5年12例(22.2%)；>5～10年18例(33.3%)，>10年15例(27.8%)。2.2 合并症 慢性阻塞性肺疾病18例(33.3%)，支气管扩张17例(31.5%)，贫血10例(18.5%)，2型糖尿病、冠心病、高血压病各8例(各占14.8%)，肺结核7例(13.0%，其中活动性肺结核4例，陈旧性肺结核3例)，乙型病毒性肝炎、营养不良各5例(各占9.3%)，哮喘、脑梗死、白细胞减少症各4例(各占7.4%)，支气管结核、慢性胃炎各2例(各占3.7%)，获得性免疫缺陷综合征、气胸、食道癌术后各1例(各占1.9%)。

2.3 临床症状 无症状4例(7.4%)，咳嗽、咳痰49例(90.7%)，气促22例(40.7%)，咯血17例(31.5%)，胸痛6例(11.1%)，午后发热、盗汗5例(9.3%)。

2.4 辅助检查

2.4.1 结核菌素试验结果：(-)6例(11.1%)，(+)43例(79.6%)，(++)5例(9.3%)。

2.4.2 影像学检查：所有患者均行胸部CT检查。(1)病灶部位：位于单侧肺10例(18.5%)，其中位于右侧7例(7/10，70.0%)，左侧3例(3/10，30.0%)；病灶位于双侧肺44例(81.5%)。(2)病灶范围：累及1～2个肺叶6例(11.1%)，累及3～4个肺叶10例(18.5%)，累及5个肺叶38例(70.4%)。(3)病灶形态：呈斑片状高密度影46例(85.2%)，纤维条索影32例(59.3%)，结节状高密度影26例(48.1%)；空洞影18例(33.3%)，其中薄壁空洞(洞壁厚度≤5 mm)14例(14/18，77.8%)，厚壁空洞(洞壁厚度>5 mm)4例(4/18，22.2%)，上叶空洞13例(13/18，72.2%)，右中叶或左舌叶空洞5例(5/18，27.8%)，均靠近胸膜；支气管扩张17例(31.5%)，其中12例(12/17，70.6%)位于右中叶或左舌叶；胸膜增厚14例(25.9%)，右侧增厚11例(11/14，78.6%)，左侧增厚3例(3/14，21.4%)；钙化影5例(9.3%)，右肺尖气胸1例(1.9%)。

12.4.3 NTM培养结果：(1)痰NTM培养：≥2次均为同一致病菌者48例(88.9%)，其中有1例第1次培养结果为土分枝杆菌，随后连续2次培养结果为鸟-胞内分枝杆菌；痰培养1次为NTM致病菌者6例(11.1%)；(2)支气管灌洗液NTM培养：送检20例支气管灌洗液标本行NTM培养，培养结果阳性者18例(90.0%)。

2.4.4 菌种类型及药敏结果：(1)菌种分布：缓慢生长型菌株38例(70.4%)，其中鸟-胞内分枝杆菌35例(64.8%)，堪萨斯分枝杆菌2例(3.7%)，戈登分枝杆菌1例(1.9%)；快速生长型菌株16例(29.6%)，其中龟或脓肿分枝杆菌14例(25.9%)，偶然分枝杆菌2例(3.7%)。(2)药敏结果：耐异烟肼54例(100.0%)，耐利福平51例(94.4%)，耐乙胺丁醇49例(90.7%)，耐吡嗪酰胺52例(96.3%)，耐链霉素53例(98.1%)，耐阿米卡星40例(74.1%)，耐左氧氟沙星44例(81.5%)。

2.5 误诊情况 54例患者中误诊为肺结核者52例(96.3%)，误诊为支气管扩张者2例(3.7%)，误诊时间3个月至18年。

12.6 治疗效果及预后 54例NTM患者中8例(14.8%)不需抗NTM治疗，46例(85.2%)给予相应的抗NTM治疗，其中4例(8.7%)因出现药物不良反应于治疗3个月左右中断治疗，8例(17.4%)因治疗费用高于治疗3～6个月左右自行停药，6例(13.0%)在治疗3个月左右后失访，9例(19.6%)经数月至2年治疗，病灶吸收不明显，反复出现痰NTM培养阳性而放弃治疗，16例(34.8%)治愈，完成疗程后肺部病灶明显吸收，痰菌持续阴转，随访12个月未见复发，3例(6.5%)因严重并发症死亡。

3 讨 论

NTM是分枝杆菌属内除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌，目前已发现的NTM约150种，其中致病菌只占极少数，它们广泛分布于各种水源、土壤和灰尘等自然环境中，可侵犯人体肺脏、淋巴结、骨骼、关节、皮肤和软组织等组织器官，其中NTM肺病最为常见[7]。随着NTM细菌学和分子生物学鉴定技术的发展，人们对NTM认识的提高，以及受到获得性免疫缺陷综合征的流行及人口老龄化等因素的影响，NTM肺病的发病率呈快速增长趋势[8]。但目前NTM肺病的早期诊断和治疗效果不容乐观。

3.1 NTM肺病的临床特点

3.1.1 发病性别、年龄特点：本组NTM肺病患者中男性多于女性(男女比例为1.7 ∶1)；发病年龄(58.8±12.2)岁，其中≥40岁者47例(87.0%)，中老年人好发；病程较长，平均8.3年，其中>5年者33例(61.1%)，与有关文献[9]的结果相似。但也有文献报告女性NTM肺病患病率明显高于男性[10]，这可能与地理、环境、气候、经济和医疗水平等方面存在差别，以及疾病的调查方法和标准、样本量的大小不同有关。

3.1.2 合并症特点：有学者报告 NTM肺病常发生于结构性肺部疾病的基础上，如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、肺结核病和尘肺病[11]。本组的NTM肺病也同样多发于慢性阻塞性肺疾病(33.3%)、支气管扩张(31.5%)和肺结核(13.0%)患者。因NTM为条件致病菌，故机体细胞免疫功能低下时易感染NTM，如老年人、糖尿病患者和获得性免疫缺陷综合征患者是NTM肺病的易感人群[12]。本组资料显示中老年人(≥40岁者，占87.0%)、贫血(18.5%)和2型糖尿病(14.8%)患者比例也较高，但获得性免疫缺陷综合征患者只有1例(1.9%)，这考虑与长沙市大多数获得性免疫缺陷综合征患者在长沙市传染病医院集中诊治有关。本组合并有冠心病、高血压病(各占14.8%)和乙型病毒性肝炎(9.3%)的NTM肺病患者亦相对较多，这与NTM肺病老龄患者例数相对较多以及我国乙型病毒性肝炎患病率高有关。

3.1.3 临床症状特点：NTM的毒力较结核分枝杆菌弱，表现为机体组织对NTM的反应较弱，结核菌素试验多为阴性或弱阳性，全身中毒症状轻，本组NTM患者结核菌素试验阴性(11.1%)和弱阳性(79.6%)者占绝大多数，有午后发热和盗汗症状者仅9.3%。

3.1.4 影像学特点：本组患者胸部CT显示，NTM病灶范围广泛，累及全部肺叶(5个肺叶者，占70.4%)和双侧肺(81.5%)者多见，这可能与患者病程长且多合并肺部基础疾病有关；在18例存在空洞影的患者中，空洞一般位于上叶(77.2%)和右中叶、左舌叶(27.8%)，下叶未见，均靠近胸膜，且薄壁空洞(77.8%)明显多于厚壁空洞(22.2%)；17例存在支气管扩张患者中，支气管扩张主要位于右中叶或左舌叶(70.6%)；累及胸膜时表现为胸膜增厚，且右侧(78.6%)多于左侧(21.4%)，未见有胸腔积液征象；钙化影少见(9.3%)，以上特点与诸多学者报告结果一致[13-14]。对怀疑NTM肺病的患者，在菌种鉴定结果回报前，了解上述影像学特点，对其临床诊断具有一定价值。

3.1.5 NTM培养、菌种类型及药敏特点：本组中90.0%的送检支气管灌洗液标本NTM培养结果为阳性，因此，对怀疑NTM肺病的患者积极行支气管镜检查，可以有效提高确诊率。2007年美国胸科学会和美国传染病学会提出，如果发现的NTM是不常见的种属，提示有环境污染的可能，应进一步检查或请专家会诊。本组即有1例患者第1次痰培养结果为土分枝杆菌，随后连续2次痰培养结果为鸟-胞内分枝杆菌，在临床中需要注意这一情况。本组NTM致病菌以缓慢生长型菌株(70.4%)为主，其中鸟-胞内分枝杆菌占64.8%，其次是快速生长型菌株中龟或脓肿分枝杆菌(25.9%)，与国内以鸟-胞内分枝杆菌和龟脓肿分枝杆菌为主的报告结果相符[15-16]。本组NTM对一线抗结核药耐药率非常高，均超过90%，对阿米卡星和左氧氟沙星的耐药率也在70%以上，其高度耐药的生理基础可能是NTM细胞表面的疏水性及细胞壁的通透障碍[17]。

3.1.6 误诊情况：NTM肺病早期误诊情况严重，尤其容易被误诊为肺结核，本组患者就诊初期被误诊为肺结核者达96.3%。这主要是由于：(1)NTM与结核分枝杆菌的菌体成分和抗原有共同性，导致NTM肺病的临床表现与影像学表现酷似肺结核而被误诊；(2)临床医师对NTM肺病认识不足，对痰涂片找抗酸杆菌或分枝杆菌培养阳性但未作菌种鉴定的患者，先入为主地诊断为肺结核，即使其胸部CT呈现出NTM肺病的一些特征性表现，或发现抗结核治疗后疗效不佳，痰菌检查仍反复阳性，但因缺乏对NTM肺病的了解和诊断经验而仍可导致误诊。(3) “一元论” 诊断思维的影响。有关文献[18]及本组资料均发现NTM肺病患者可合并有肺结核，但临床医师由于受“一元论”诊断思维的影响，对NTM肺病和肺结核两病并存缺乏警惕性，满足于检出结核分枝杆菌而确定肺结核的单一诊断，不做进一步检查、分析而导致漏诊。(4)缺乏NTM培养和菌种鉴定方面的检查仪器。我国很多综合医院和基层医院缺乏NTM培养和菌种鉴定方面的检查仪器，标准化的实验室诊断方法和技术还未得到很好地推广与应用，从而延误对NTM肺病患者的诊断。

3.1.7 治疗难度大，预后差：这是由于：(1)NTM对传统抗结核药耐药率高，新药的研制与开发滞后，可供临床选择的药物较少；(2)NTM肺病好发于免疫力低下和老年患者，这类人群脏器功能和免疫力减退，伴发病多，对药物耐受性差；(3)治疗方案疗程长，致使治疗费用昂贵和可能出现更多的药物副作用，从而导致患者治疗依从性差。本组患者治愈率(34.8%)较低，与国内其他学者[19-20]报告NTM肺病治愈率较低(均<50%)相似。

3.2 提高NTM肺病诊治水平的策略 要加强临床医师对NTM肺病临床特点的重视和学习，认识到NTM已经成为临床不可忽视的致病原之一，NTM肺病不再是罕见疾病。可帮助NTM肺病诊断的线索有：(1)宿主因素：原有慢性支气管肺部基础性疾病和免疫力低下的人群，如患有慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、囊性纤维化、肺结核病和尘肺病等患者，以及获得性免疫缺陷综合征患者、糖尿病患者和老年人是NTM肺病的易感人群。(2)痰抗酸染色阳性，但结核菌素试验多呈弱阳性，结核中毒症状不明显。(3)胸部CT表现因菌种不同而复杂各异，与肺结核比较，病灶范围更广泛，通常累及多个肺叶和双侧肺；薄壁空洞明显多于厚壁空洞，且靠近胸膜；支气管扩张主要位于位于右中叶或左舌叶；累及胸膜时表现可为胸膜增厚，胸腔积液和钙化影少见。(4)对传统抗结核药的敏感试验结果为耐药率高，耐多药甚至广泛耐药。(5)抗结核治疗后，病情迁延不愈或反复进展，痰涂片找抗酸杆菌或分枝杆菌培养持续阳性。对有上述各种易感因素和临床表现者，要高度怀疑NTM肺病的可能，及时完善分枝杆菌的菌种鉴定检查以协助鉴别诊断和确诊。在无禁忌证和患者可耐受的情况下，积极采取适当的有创方法(如支气管镜灌洗或活检)取得病理标本，以获取诊断NTM肺病的可靠依据。

鉴于不同地区NTM菌株的生物学特性和药物敏感性不同，且对传统抗结核药物耐药率高，因此需尽早完善NTM菌株的药敏试验，并大力开展针对NTM可能有效的新药物，如新大环内酯类、喹诺酮类、阿米卡星、头孢西丁和碳青霉烯类等，进行敏感试验以指导临床治疗。对于确需治疗的NTM肺病，应结合菌株的药敏试验结果、临床经验、患者对药物的耐受情况及经济情况等综合考虑，选择适当的个体化联合用药方案。同时，各国专家应加快对治疗NTM肺病新药的研制，努力提高其临床治愈率。

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Analysis on clinical characteristics and diagnosis-treatment experience of 54 cases of nontuberculous mycobacteria pulmonary disease

CAOShi-peng,FUMang-jiao,LUODan

(InstituteofTuberculosis,PulmonaryHospital,ChangshaCentralHospital,Changsha410004,China)

Objective To analyze the clinical characteristics of nontuberculous mycobacteria(NTM) pulmonary disease,and thus to improve the level of diagnosis and treatment of NTM pulmonary disease.Methods The clinical data of 54 patients with NTM pulmonary disease were retrospectively analyzed.Results NTM pulmonary disease was common in middle-elderly adults aged ≥40 years(87.0%),had a long course(average course was 8.3 years).It mainly occurred in the individuals with chronic lung diseases or hypoimmunity.No specific clinical symptoms were observed.Most of tuberculin skin test was weakly positive(79.6%).Chest CT showed the lesions were mainly located in bilateral lung(81.5%) and the whole lungs(70.4%),the thin-walled cavity(14/18,77.8%) was more than the thick-walled cavity(4/18,22.2%),and all of the cavities were located near the pleura.And the bronchiectasis were mainly located in the right middle lobe or left lingular lobe(12/17,70.6%),but calcification was rare(9.3%).NTM culture positive rate of bronchoalveolar lavage fluid(BALF) was high(18/20,90.0%).Mycobacterium avium-intracellulare(64.8%) and mycobacterium chelonae-abscessus(25.9%) were the majority,and the drug-resistance rate of the first-line anti-tuberculosis drugs was high and more than 90%.NTM lung disease was easy to be misdiagnosed as tuberculosis(96.3%),and the cure rate was low(34.8%).Conclusion NTM pulmonary disease is easy to be misdiagnosed,and the treatment is difficult.The clinical characteristics and the difficulties of diagnosis and treatment of NTM pulmonary disease should be analyzed,and then the strategies for improving the success rate of diagnosis and treatment of NTM pulmonary disease were summarized.

Nontuberculous mycobacteria pulmonary disease,Clinical characteristics,Diagnosis-treatment experience

国家卫生和计委生育委员会科技重大专项课题(2013ZX10005004-002)

曹仕鹏(1976～)，男，硕士，副主任医师，研究方向：结核病临床诊治。

R 517.9；R 378.91

A

0253-4304(2016)03-0328-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.09

2015-10-11

2016-01-10)