抗苗勒管激素在女性生育力评估的临床应用

刘振兴，李红

抗苗勒管激素在女性生育力评估的临床应用

刘振兴，李红△

卵子的数量和质量随年龄的增加而下降，在同龄女性中生育力的差异也很大。目前已发现多种方法预测卵巢刺激后的反应性和生殖潜能。抗苗勒管激素（AMH）是一种由小的生长卵泡内的颗粒细胞分泌的糖蛋白，可以间接反映始基卵泡池内的卵泡数量，进而反映卵巢的储备。AMH已经被用于预测体外受精（IVF）周期中卵巢刺激的反应性，预测绝经年龄，评估医源性损伤后的卵巢储备，替代窦卵泡计数（AFC）用于诊断多囊卵巢综合征（PCOS）等。

抗苗勒管激素；生殖技术，辅助；卵巢功能早衰；卵巢肿瘤；多囊卵巢综合征

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：241-244）

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是由2个相对分子质量为72 000的亚单位通过二硫键连接构成的二聚体糖蛋白[1]。与抑制素（inhibins）、活化素（activins）、骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）以及生长分化因子（growth and differentiation factors，GDFs）等同属于转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）超家族成员，具有调节生长和分化的作用。AMH具有良好的稳定性，一般情况下在整个月经周期中无明显波动，但是仍有一些因素影响AMH的分泌水平，这些变化在临床中有着重要的意义和价值。

1 AMH的功能及生理特点

男性AMH由睾丸支持细胞产生，从胚胎形成期开始分泌AMH，促使苗勒管退化，形成男性生殖系统正常结构。在过去10年中，随着一些实验室检测方法的发展，对AMH的认知也更加深入，AMH在女性生殖功能中的临床意义逐渐受到关注。近几年，AMH的检测已经用于多种常规的临床诊疗，尤其在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中应用广泛。

女性卵巢中包含了一定数目的始基卵泡，始基卵泡耗竭预示卵巢功能的衰竭。因此卵泡池内的剩余始基卵泡数是卵巢储备的标志，在整个生育期，始基卵泡离开始基卵泡池进入生长卵泡池，其中大部分卵泡会发生闭锁，直至始基卵泡池耗竭。研究证实AMH参与了卵泡发育的2个调节过程即：①抑制始基卵泡的募集，阻止其由静止阶段进入生长卵泡池。②降低窦卵泡对卵泡刺激素（FSH）的敏感性[2]。事实上，通过对人类卵巢的组织学研究，研究者已经发现原始卵泡的数量与AMH之间存在确定的联系[3]。

迄今为止，AMH用于预测IVF中卵巢刺激的反应性、提供个体化治疗及刺激方案的可能性是最受关注的。同时AMH能够用于评估医源性操作对卵巢

储备的损害，如骨盆放射治疗、化学药物治疗、子宫动脉栓塞术以及卵巢手术，通过AMH或许能够在选择保留生育功能的策略上找到可行的方法避免上述损害。从现有的数据分析看出，AMH在不同年龄段的表达水平及其与更年期年限的关系，提供了个体化预测生育年限的方法。

2 AMH与卵巢储备功能

血清AMH的对数值在新生儿期短暂上升，进入儿童期及青春期后缓步上升，20岁左右达到峰值，20岁后逐步下降，24岁后AMH水平与始基卵泡数均开始下滑，绝经后AMH表达水平显著降低[4]。随着年龄的上升，卵巢中始基卵泡数逐渐下降，而AMH水平与卵巢中始基卵泡数呈正相关[5]。

绝经年龄对于想要推迟生育的女性来说至关重要，准确预测绝经年龄能避免年龄因素导致的不孕以及一些更年期相关的症状。一项长期随访研究表明AMH能够预测绝经年龄[6-7]，最近一项包含27 563名女性的大样本研究同样证实了上述观点[8]。一些学者认为将体质量指数（BMI）和吸烟作为附加变量预测绝经年龄，能提高AMH预测的准确性[9]。一项为期10年、包含1 015名生育期妇女的前瞻性队列研究对比了实际的绝经年龄与AMH预测的绝经年龄，结果证实AMH能够预测绝经年龄[10]。

肿瘤治疗方法的改进总体上提高了儿童和年轻的恶性肿瘤患者的长期生存率，同时学者们开始更多地关注肿瘤治疗后患者的生活质量，包括生育力以及生殖功能的保留。常见的治疗方法包括化学药物治疗以及放射治疗。治疗过程中大多数患者由于生长卵泡池的耗竭而发生闭经。然而，如果治疗后仍有充足的始基卵泡剩余意味着可以恢复月经。随着始基卵泡池的耗竭，卵巢功能早衰以及闭经会在接下来的一段时间内发生。目前尚无可靠的方法预测发生卵巢功能早衰以及闭经的确切时间，但是AMH能够作为一种筛查方法，用于肿瘤患者治疗后随访过程中卵巢储备功能的早期评估，从而能够预测哪些患者有卵巢功能早衰的风险[11-12]。此外，检测AMH可以使青春期前的肿瘤患者在早期发现性腺衰退，使其在合适的生理阶段通过性甾体激素进行青春期诱导，促进青春期的正常发育[13]。最近的一项前瞻性研究测量了一组儿科肿瘤患者确诊时、完成治疗时、随访6个月之后的AMH水平，发现AMH能反映卵巢在化疗后的损害，同时卵巢的损害能在青春期前以及传统的卵巢功能早衰的证据［例如升高的FSH水平以及低雌二醇（E2）水平］证实之前被检测出来[14]。另一项研究同样认为与血清FSH水平相比，AMH能更加准确地识别患者青春期延滞的风险[15]。此外，青少年和年轻女性如果在化疗前的AMH水平较低，则其在化疗后很有可能发生闭经。有研究表明，治疗前的AMH水平能够帮助临床医生制定合理的治疗策略，更好保护患者的生殖功能[13-14]。

卵巢外科手术有造成卵巢损害以及始基卵泡池减少的风险。作为卵巢储备的敏感指标，AMH已经用于评估患者卵巢手术后的卵巢损害。现有的证据表明患有卵巢子宫内膜异位囊肿的患者行腹腔镜卵巢囊肿切除术后患者的AMH水平下降，这种下降既是直接的也是持久的[16]。两项最近的Meta分析，一项包括8个符合条件的研究，237例子宫内膜异位囊肿患者，另一项包括11个符合条件的研究，结果证实手术后AMH水平的下降能够作为证据证实子宫内膜异位囊肿切除术后，手术相关的损伤对卵巢储备功能的损害确实存在[17-18]。附件区的手术是卵巢储备的另一个关注点，因为输卵管与卵巢的血管及神经分布在解剖结构上邻近，手术操作过程中有无法预测的损伤营养卵巢的血管及神经的风险。由此推测输卵管切除术在一定程度上会影响卵巢功能，但是这方面的证据并不明确，并且只有少数的研究尝试用AMH去评估输卵管切除术后对卵巢功能的损害[19-20]。所以，输卵管切除术对卵巢储备功能的影响还有待研究及探讨。

3 AMH与辅助生殖技术（ART）

在过去10年中，研究已证实血清AMH水平在IVF周期中对预测卵巢反应性有着巨大的临床价值[21]。能够在IVF周期刺激治疗前预测卵巢的储备是很有价值的，这能够让卵巢刺激更加温和有效。在卵巢刺激之前单独检测AMH水平能够辨别哪些女性有可能表现为卵巢低反应性，从而加大刺激起始剂量，达到预期治疗效果[22]。相反，AMH同样能够辨别哪些女性存在卵巢高反应以及有发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险[23]。然而AMH的检测并不能够用于决定是否进行IVF治疗，即使患者的血清AMH水平很低甚至检测不出来，仍有一定概率能够怀孕[24]。与其他评估卵巢储备的内分泌指标相比，FSH和AMH被认为是目前IVF周期中预测卵巢反应性最有效的指标[20]。

除了让临床医生能够向患者告知更多关于IVF治疗预期结果的准确信息之外，准确预测卵巢的反

应性，能够让医生制定个体化的治疗方案。在IVF周期中的个体化治疗，主要是为了获取最好的妊娠率，使OHSS发生率以及周期取消率降至最低。一项系统性综述认为，AMH在制定个体化治疗方案中与窦卵泡计数（AFC）一起发挥重要作用，且在两项试验中两者在确定FSH的起始剂量上无差异[25]。但与AFC相比，AMH的内循环可变性更小，因此AMH的预测结果可能更可靠[26]。通过AMH在ART中的预测作用，可对患者进行正确的评估，制定理想的个体化治疗方案，在一定程度上提高妊娠率，降低并发症发生率[27]。

4 AMH与多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS是育龄女性及排卵障碍性不孕患者中最常见的一种内分泌紊乱病症。其主要表现为月经稀发或闭经、高雄激素表现、卵巢多囊样改变，此外，PCOS患者经常表现出代谢紊乱，包括肥胖和胰岛素抵抗，同时这些患者的血AMH水平显著升高[28]，反映卵巢中小卵泡数增加。一项系统性综述及Meta分析证实，AMH可作为首选方法用于鉴别PCOS[29]。一项包含419例PCOS患者及151名正常女性的横断面研究显示，AMH能作为一项新的指标诊断PCOS，同时建议用AMH取代超声下AFC诊断PCOS[30]。此外，AMH可能与PCOS的严重程度有关，因此,血清AMH水平可能是预测PCOS严重程度和评估治疗效果的有效指标[31]。

5 结语

准确预测卵巢储备功能对生殖医学有着巨大的帮助，同时能够提高女性的生殖健康水平。AMH是目前为止评估卵巢功能最可靠和最稳定的内分泌指标，在临床上有着广泛的应用价值。更为重要的是AMH检测可以使治疗前的咨询更加准确，并且能帮助医生在IVF周期中制定个体化治疗策略，以达到最佳治疗效果；能够使患者在进行肿瘤药物治疗以及卵巢手术治疗前获得更全面的评估，制定最佳的方案，从而更好地保护生殖功能。AMH还可能帮助诊断月经过少或者闭经，当AMH水平较高时表明可能存在PCOS，同时与PCOS的严重程度有关。未来对AMH的研究需要阐明，年轻女性中AMH水平下降导致的确切结果以及在自然妊娠中AMH的预测价值。

[1]Imbeaud S，Fa ure E，Lamarre L，et al.Insensitivity to antimüllerian hormone due to a mutation in the human anti-müllerian hormone receptor[J].NatGenet，1995，11（4）：382-388.

[2]Grynnerup AG，Lindhard A，Sørensen S.The role ofanti-Müllerian hormone in female fertility and infertility-an overview[J].Acta ObstetGynecolScand，2012，91（11）：1252-1260.

[3]Hansen KR，Hodnett GM，Knowlton N，etal.Correlation of ovarian reserve tests with histologically determined primordial follicle number[J].FertilSteril2011，95（1）：170-175.

[4]Lie Fong S，Visser JA，Welt CK，et al.Serum anti-müllerian hormone levels in healthy females:a nomogram ranging from infancy to adulthood[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（12）：4650-4655.

[5]Broer SL，Broekmans FJ，Laven JS，etal.Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications[J]. Hum Reprod Update，2014，20（5）：688-701.

[6]Broer SL，Eijkemans MJ，Scheffer GJ，et al.Anti-mullerian hormone predicts menopause:a long-term follow-up study in normoovulatory women[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（8）：2532-2539.

[7]Freeman EW，SammelMD，Lin H，etal.Anti-mullerian hormone as a predictoroftime to menopause in late reproductive age women[J]. J Clin EndocrinolMetab，2012，97（5）：1673-1680.

[8]Dólleman M，Faddy MJ，van Disseldorp J，et al.The relationship between anti-Müllerian hormone in women receiving fertility assessments and age at menopause in subfertile women:evidence from large population studies[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（5）：1946-1953.

[9]La Marca A，Sighinolfi G，Papaleo E，et al.Prediction of age at menopause from assessmentofovarian reserve may be improved by using body mass index and smoking status[J].PLoS One，2013，8（3）：e57005.

[10]Tehrani FR，Solaymani-Dodaran M，Tohidi M，et al.Modeling age atmenopause using serum concentration ofanti-mullerian hormone [J].J Clin EndocrinolMetab，2013，98（2）：729-735.

[11]Visser JA，Schipper I，Laven JS，etal.Anti-Müllerian hormone:an ovarian reserve markerin primary ovarian insufficiency[J].Nat Rev Endocrinol，2012，8（6）：331-341.

[12]Dillon KE，Sammel MD，Prewitt M，et al.Pretreatment antimüllerian hormone levels determine rate ofposttherapy ovarian reserve recovery:acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy[J].FertilSteril，2013，99（2）：477-483.

[13]Lunsford AJ，Whelan K，McCormick K，et al.Antimüllerian hormone as a measure ofreproductive function in female childhood cancersurvivors[J].Fertil Steril，2014，101（1）：227-231.

[14]Brougham MF，Crofton PM，Johnson EJ，et al.Anti-Müllerian hormone is a marker of gonadotoxicity in pre-and postpubertal girls treated for cancer:a prospective study[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（6）：2059-2067.

[15]Anderson RA，Rosendahl M，Kelsey TW，et al.Pretreatment anti-Müllerian hormone predicts for loss of ovarian function after chemotherapy for early breast cancer[J].Eur J Cancer，2013，49（16）：3404-3411.

Urman B，Alper E，Yakin K，et al. Removal of unilateral endometriomas is associated with immediate and sustained reduction in ovarian reserve [J]. Reprod Biomed Online，2013，27（2）：212-216.

[17] Raffi F，Metwally M，Amer S. The impact of excision of ovarian endometrioma on ovarian reserve: a systematic review and meta -analysis [J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97（9）：3146-3154.

[18] Somigliana E，Berlanda N，Benaglia L，et al. Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a systematic review on serumantimüllerian hormone level modifications[J]. Fertil Steril，2012，98（6）：1531-1538.

[19] Grynnerup AG，Lindhard A，Sørensen S. Anti-Müllerian hormone levels in salpingectomized compared with nonsalpingectomized women with tubal factor infertility and women with unexplained infertility [J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2013，92（11）：1297-1303.

[20] Ni L，Sadiq S，Mao Y，et al. Influence of various tubal surgeries to serum antimullerian hormone level and outcome of the subsequent IVF-ET treatment [J]. Gynecol Endocrinol，2013，29（4）：345-349.

[21] Toner JP，Seifer DB. Why we may abandon basal follicle -stimulating hormone testing: a sea change in determining ovarian reserve using antimüllerian hormone [J]. Fertil Steril，2013，99（7）：1825-1830.

[22] Broer SL，van Disseldorp J，Broeze KA，et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach [J]. Hum Reprod Update，2013，19（1）：26-36.

[23] Broer SL，Dólleman M，van Disseldorp J，et al. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta -analysis [J]. Fertil Steril，2013，100（2）：420-429.e7.

[24] Lukaszuk K，Kunicki M，Liss J，et al. Probability of live birth in women with extremely low anti-Müllerian hormone concentrations [J]. Reprod Biomed Online，2014，28（1）：64-69.

[25] Lan VT，Linh NK，Tuong HM，et al. Anti -Müllerian hormone versus antral follicle count for defining the starting dose of FSH [J]. Reprod Biomed Online，2013，27（4）：390-399.

[26] van Disseldorp J，Lambalk CB，Kwee J，et al. Comparison of interand intra -cycle variability of anti -Mullerian hormone and antral follicle counts [J]. Hum Reprod，2010，25（1）：221-227.

[27] Nelson SM. Biomarkers of ovarian response: current and future applications [J]. Fertil Steril，2013，99（4）：936-939.

[28] Tian X，Ruan X，Mueck AO，et al. Anti-Müllerian hormone levels in women with polycystic ovarian syndrome compared with normal women of reproductive age in China [J]. Gynecol Endocrinol，2014，30（2）：126-129.

[29] Iliodromiti S，Kelsey TW，Anderson RA，et al. Can anti-Mullerian hormone predict the diagnosis of polycystic ovary syndrome? A systematic review and meta-analysis of extracted data [J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（8）：3332-3340.

[30] Sahmay S，Atakul N，Aydogan B，et al. Elevated serum levels of anti -Müllerian hormone can be introduced as a new diagnostic marker for polycystic ovary syndrome [J]. Acta Obstet Gynecol Scand，2013，92（12）：1369-1374.

[31] Nybacka Å，Carlström K，Fabri F，et al. Serum antimüllerian hormone in response to dietary management and/or physical exercise in overweight/obese women with polycystic ovary syndrome: secondary analysis of a randomized controlled trial [J].Fertil Steril，2013，100（4）：1096-1102.

The Clinical Application of Anti-Müllerian Hormone in Female Reproduction

LIU Zhen-xing，LI Hong. Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China（LIU Zhen-xing）;Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Suzhou 215002，Jiangsu Province，China（LI Hong）

The number and quality ofoocyte decline with age.However,the fertility varies significantly even among women ofthe same age.Many measures have been developed to predictthe response to ovarian stimulation and the reproductive potential.Anti-Müllerian hormone(AMH),a glycoprotein secreted by the granulosa cells ofsmall growing follicles,can indirectly reflect the number of follicles in the primordial follicle pool and thus reflect the ovarian reserve.AMH as a practicalindicatorhas been used to predictthe ovarian response in IVF cycles,to predict the age ofmenopause,and to assess the ovarian reserve after iatrogenic injury as well.Ithas also been proposed as a surrogate forantralfollicle count(AFC)in the diagnosisofpolycystic ovary syndrome(PCOS).

Anti-Mullerian hormone；Reproductive techniques，assisted；Ovarian failure，premature；Ovarian neoplasms；Polycystic ovary syndrome

2015-11-12）

[本文编辑王琳]

江苏省省级科技创新与成果转化（重大科技支撑与自主创新）专项引导资金项目（BE2012653）

210029南京医科大学（刘振兴）；南京医科大学附属苏州医院（李红）

李红，E-mail：hongliszivf@163.com

△审校者