中医药与高血压内皮功能障碍的研究进展

周伟民 高 阳 刘永明 岑 蓉 徐玉萍 旬陪军 韩 萍 徐 燕



中医药与高血压内皮功能障碍的研究进展

周伟民1高 阳2刘永明3岑 蓉3徐玉萍3旬陪军3韩 萍3徐 燕3

目的高血压病是我国最常见的慢性病之一，动脉压的持续升高可导致靶器官如心、脑、肾和视网膜等脏器的损害。而在高血压的发生发展过程中血管内皮功能紊乱发挥着重要的作用。现代临床中药药理研究显示，中药可以很好改善血管内皮功能，从而为防治高血压提供一条新思路，现综述近年来关于血管内皮的相关报道以及中医药与高血压内皮之间的研究。

高血压；内皮功能障碍；中医药疗法；心主血脉

高血压病既是一种常见的、多发的疾病，又是多种疾病的病因。其确切的发病机制至今还值得广大的科研工作者和医务工作者去探寻，目前对高血压的认识主要集中在以下环节：①肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活；②内皮功能紊乱；③交感神经系统活性亢进；④肾性水钠潴留；⑤胰岛素抵抗等[1]。高血压可以引起多系统损害，导致心脏、肾脏、脑、眼等的实质病变和血管病变，并引起脏器功能不全及衰竭。高血压的整个病理生理过程中，内皮功能损伤起着极其重要的影响作用，同时，高血压又加剧动脉粥样硬化的发展进程，继而增大心血管危险事件的发生概率。因此在高血压的发生发展中，内皮功能障碍扮演了不可替代的角色，内皮功能障碍是“内皮-高血压-心血管事件”链的发起者和执行者[2]。有研究提示[3]一开始就对血管内皮功能进行保护不但能够治疗高血压，而且还能降低心血管事件的发生率。

1 内皮功能与内皮功能紊乱

血管内皮细胞(VEC)是一层连续覆盖整个血管腔表面的扁平细胞,内衬于血管内壁上,为血流提供光滑的表面,维持血液的正常流动。内皮细胞主要通过合成和释放ET、NO、PGI2等调节血管张力，维持正常血压[4]。血管内皮张力的调节依赖于内皮舒张因子(EDRFs)及内皮收缩因子(EDCFs)[2]。自His于1865年首次提出内皮这一概念以来，人们对血管内皮研究逐渐深入。内皮功能紊乱与高血压的发生发展之间的相互关系已是目前的一个研究热点。血管内皮功能紊乱指内皮细胞由于外源物质或内在代谢(如高血压、氧自由基、吸烟等)的刺激，导致内皮细胞失去正常功能。其病理生理变化过程为血管痉挛—血管异常收缩—血栓形成—血管增生。内皮功能紊乱是形成高血压的机制之一，同时高血压又能进一步加重内皮功能障碍[5]。内皮功能的紊乱贯穿了高血压的整个病理生理过程。

2 内皮功能紊乱与高血压发病机制

高血压状态下，血管壁的张力会增加，同时刺激内皮细胞产生和释放包括内皮素在内的血管收缩因子以及各种生长因子，此时，由于血管壁增加的张力与高血压状态下升高的血流切应力并不匹配，导致血管平滑肌细胞(VSMC)的相对不足，从而导致血管内膜之下的胶原增加，血管壁的增厚以及血管弹性的下降。在这个过程中，外周阻力相应增高，血管收缩及舒张功能紊乱，引起血管痉挛等改变，反馈性的加重VEC的损害[6]。高血压的产生与血管内皮细胞合成和释放的收缩血管活性因子ET、AngII有着密切的联系。研究显示[7]高血压时血管内皮受到损伤，进一步导致血管内皮分泌的ET与NO失衡。在高血压以及其他心血管疾病时,上述平衡被打破,即血管内皮功能紊乱主要表现为内皮依赖性舒张功能减弱和 (或)内皮依赖性收缩功能增强,这主要因为各种原因造成内皮源性NO生物利用度降低。NO亦即内皮衍生性舒张因子 (EDRF) 由VEC产生,是体内最重要的舒血管物质，当 NO合成、释放障碍或失活增加时常可致血压升高[4]。NO的生成与L-精氨酸及NOS密切相关，调节血管张力的一氧化氮合酶主要为内皮型一氧化氮合酶(eNOS)[8]。有研究表明eNOS与miRNA-24、T型钙通道有关，而miRNA-24主要参与内皮细胞增殖[9,10]，T型钙通道能够聚集eNOS，从而促进血管内皮释放NO来维持正常血压[11]。高血压时体内NO水平下降，同时下降的严重程度与血压的严重程度成正相关关系[12]。Houston Mar等[13]研究得出使用NO口服剂能有效的降低系统血压。Milger K等[14]认为西地那非和NO在降低平均肺动脉压水平方面，NO甚至更值得推荐使用。因此纠正血管内皮功能失调，增加NO水平今后将是新型抗高血压药物的研究方向。

3 传统医学对高血压内皮功能紊乱的研究进展

3.1 中医对高血压病因病机的认识中医古文献中并无高血压病名, 根据高血压患者的临床表现，本病可归于中医学“眩晕”“头痛”等的范畴。众多医家对于高血压的病机有着独到的见解，同时也普遍认为其与机体的气血阴阳失调有关。现代则认为与高血压病症相关的脏腑主要是肝、肾、脾，可以影响至气、血，其病机主要在于情志失调、饮食不节、久病过劳以及先天禀赋异常。

3.2 高血压病中医临床辨证分型的研究现状高血压的中医辨证比较有说服力的是严格按照2007年颁布的《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》[15]及各版中医学教材对眩晕、头痛辨证的相关论述，将本研究中医辨证分为肝阳上亢证、肝肾阴虚证、气阴两虚证、痰湿壅盛证、阳气虚衰证。可以看出，中医辨证眩晕大抵从虚实入手，以肝阳亢盛、痰湿壅盛为主的实证和以阴虚、阳虚为主的虚证占着主导地位，对于瘀血阻滞所致眩晕类型提及较少，近年来才逐渐增加，然而，有关报道表明因瘀所致高血压实际上占着很大比例，特别是痰瘀互结。王丽颖等[16]通过流行病学调差方法分析高血压症候类型，结果得出痰瘀互结型占大多数。

3.3 从心主血脉论治高血压病血管内皮在中医里属于脉的范畴，脉为奇恒六腑之一，其为血之府，气血运行的通道，具有“藏而不泻”的特征，约束着气血在内运行，正如《灵枢·决气》所描述：“壅遏营气，令无所避，是谓脉。”；此外，“六腑以通为用”，脉的通畅与否关系到血液运行是否顺畅，脉的生理功能失调，容易导致血瘀、痰凝等一系列病理变化；脉的生理功能又与心息息相关，《黄帝内经》曰：“心者，生之本，神之变，其华在面，其充在血脉”，全身之血，都需在脉中运行，而运行的力量来源于心气的推动，心气推动血液周流全身、濡养全身，故又有心主血脉之说。高血压为慢性病，病程久，久病易入血；现代人好食肥甘厚腻，日久易生痰，若心主血脉功能失调，无法推动气血运行，血行不利，则瘀易成，加之本易生痰之体，极易形成痰瘀互结，因此，从心主血脉方向治疗此类型的高血压也应有一定前景。郭维琴[17]以“心主血脉”为理论基础，从活血化瘀法入手治疗高血压便卓有疗效。

3.4 中药药理作用与高血压内皮功能紊乱研究中医药在改善高血压血管内皮方面具有独特的优势。目前对于中医药治疗高血压病机制的研究还处于探索阶段，但是中医药治疗高血压以及血管内皮功能障碍的研究确屡见报道。雍苏南等[18]使用复方七芍降压片(三七、白芍、桑寄生、杜仲、丹参、天麻、萝芙木、地龙、葛根、炒香附、甘草)干预自发性高血压大鼠，发现复方七芍降压片能明显调节内皮损伤,其能够降低血清炎症因子 IL-6、IL-8 及 TNF-α水平，从而使血管内皮细胞释放的NO 和前列腺素增加，从而发挥良好的降压效果。黄丹娥等[19]认为复方芪麻胶囊(黄芪、天麻、茯苓、泽泻、法半夏、化橘红、川芎)能够有效降低原发性高血压舒张压和收缩压，能显著升高血管舒张因子NO水平，并降低血管收缩因子 ET 及 AngⅡ水平。此外,隶属于中医学中的苗药也对ET、NO等有着一定的影响，蔡金等观察苗药通窍化栓方，便发现其能够改善血管内皮功能，改善ET和NO的平衡[20]。近几年研究显示活血化瘀为主要功效的单味中药对于内皮功能的改善也屡见报道；Han Lei等[21]研究银杏叶提取物，便得出银杏叶提取物对于血管内皮有良好的保护作用，Wang Ming等[22]也报道三七、川芎提取物能够延缓细胞的衰老。这一定程度上为我们从心主血脉论治高血压病提供科学的理论依据。

4 展望

综上所述,血管内皮功能紊乱与高血压之间有着密不可分的联系，控制血管内皮功能紊乱能有效地控制高血压，而中医药能够有效改善内皮功能，特别是从“心主血脉”理论出发，以益气活血、化瘀通络之法改善高血压症状上有着广阔的前景；中药对血管内皮细胞分泌功能异常有明显的改善作用，在临床应用上有较为广阔的空间。但还有很多中药的作用机制不明,有待进一步深入研究。

[1] 中国老年学学会心脑血管病专业委员会,降压治疗保护血管功能共识专家组.降压治疗保护血管功能中国专家共识[J].中华高血压杂志,2013,21(3):215-218.

[2] Tang EHC, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension[J].Pflugers Archiv European Journal of Physiology，2010,459(6):995-1004.

[3] K J Diehl, B R Weil, J J Greiner, et al.Impaired endogenous fibrinolytic capacity in prehypertensive men[J].Journal of Human Hypertension，2015,29(8):468-472.

[4] Chantal Dessy,Olivier Feron,Jean-Luc Balligand.The regulation of endothelial nitric oxide synthase by caveolin: a paradigm validated in vivo and shared by the”endothelium-derived hyper polarizing factor”[J].Pflügers Archiv,2010,459(6):817-827.

[5] Caroline Bleakley, MD, MRCP, et al. Endothelial Function in Hypertension: Victim or Culprit?[J].The Journal of Clinical Hypertension,2015,17(8):651-654.

[6] Rekhviashvili A, Giorgobiani T, Minashvili A, et al.Influence of circadian blood pressure profile on endothelial function in patients with and without arterial[J].Georgian Medical News,2015(240):29-32.

[7] Wang Jing,Tao YM, Cheng XY,et al.Vascular?endothelial?growth factor affects dendritic cell activity in hypertensive disorders of pregnancy[J].Mol Med Rep,2015,12(3):3781-3786.

[8] De Jesus M J,Girard P,Bourgeouis M,et al.Tube spin satellites: afast track approach for process development with animal cells usingshaking technology[J].Biochem Eng J，2004，17(3): 217 -223.

[9] Kumar S,Sun X,Wiseman DA,et al.Hydrogen peroxide decreases endothelial nitric oxide synthase promoter activity through the inhibition of Sp1 activity[J].DNA Cell Biol,2009,28(3): 119-129.

[10] Ma Y,Wang B,Gong B,et al.miR-24 improves β-like globin gene expression through targeting Sp1[J].Chin J Biotech,2013,29(7): 946-954.

[11] Svenningsen Per,Andersen Kenneth,Thuesen Anne D,et al.T-type Ca(2+) channels facilitate NO-formation, vasodilatation and NO-mediated modulation of blood pressure[J]. Pflugers Arch,2014,466(12):2205-2214.

[12] 刘永生,韩洪波.内皮型一氧化氮合酶基因多态性与原发性高血压发病相关性的研究[D]吉林:吉林大学第二临床学院.2014.

[13] Houston Mark, Hays Laurie. Acute effects of an oral nitric oxide supplement on blood pressure, endothelial function,and vascular compliance in hypertensive patients[J].Clin Hypertens,2014,16(7):524-529.

[14] Milger Katrin, Felix Janine F,Voswinckel Robert,et al.Sildenafil versus nitric oxide for acute vasodilator testing in pulmonary arterial hypertension[J].Pulm Circ,2015,5(2):305-312.

[15] 中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则[J].中医药临床杂志, 2007,19(2): 118-119.

[16] 王丽颖,李元,李娜,等.1508例高血压病患者中医证候分布调查研究[J].中华中医药杂志,2010,25(12):1960-1963.

[17] 刘玉霞,王亚红.郭维琴教授从”心主血脉”治疗高血压病[J].吉林中医药,2013,33(2):119-121.

[18] 雍苏南,张稳,谭超,等.复方七芍降压片对SHR内皮损伤的干预作用[J].中国医学创新,2015,12(31):10-13.

[19] 黄丹娥,黄琳,曾巧煌,等.复方芪麻胶囊对自发性高血压大鼠血压及血清NO、ET、AngⅡ的影响[J].广东药学院学报,2015,31(6):791-794.

[20] 蔡金,唐朝政,王梅,等.苗药通窍化栓方对急性脑梗死病人ET和NO的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2015,13(18)：2051-2054.

[21] Han Lei,Li Minggao.Protection of vascular endothelial cells injured by angiotensin II and hypoxia in vitro by Ginkgo biloba (Ginaton)[J].Vasc Endovascular Surg,2013,47(7):546-550.

[22] Wang Ming,Lei Yan.Time-effect relationship of extracts from ginseng, notoginseng and chuanxiong on vascular endothelial cells senescence[J].Chin J Integr Med,2014,20(10):758-763.

Research Progress of Traditional Chinese Medicine and Endothelial Dysfunction with Hypertension

ZHOU Weimin1GAO Yang2LIU yongming3CHEN Rong3XU Yuping3XUN Peijun3HAN Ping3XU yan3

(1. Grade 2014 Graduate, College of Shuguang Clinical Medicine, Shanghai University of TCM, Shanghai 200021, China;2. Grade 2014 Graduate, College of Shuguang Clinical Medicine, Shanghai University of TCM, Shanghai 200021, China;3. Cardiovascular Department, Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of TCM, Shanghai 200021, China)

Hypertension is one of the most common chronic diseases in our country. The rising blood pressure can damage target organs such as heart, brain, kidney and retina. Endothelial dysfunction plays an important role in the process of the occurrence of hypertension development. Modern clinical Chinese medicine pharmacological studies have shown that traditional Chinese medicine can improve endothelial function, so that provide a new kind of way to treat hypertension.

Hypertension; Endothelial dysfunction; therapy of TCM; Heart governing blood and vessels

1.上海中医药大学曙光临床医学院硕士研究生2014级(上海 200021)；2.上海中医药大学曙光临床医学院硕士研究生2013级(上海 200021)；3.上海中医药大学附属曙光医院心血管内科(上海 200021)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.070

1003-8914(2016)-22-3378-03

�慧颖

2016-04-27)