卵巢交界性肿瘤患者保留生育功能的手术治疗进展

王祎晨，朱滔

·综述·

卵巢交界性肿瘤患者保留生育功能的手术治疗进展

王祎晨，朱滔△

卵巢交界性肿瘤是一类组织病理学和生物学行为介于良性、恶性之间的卵巢肿瘤。患者多年轻、有生育要求，早期多见，且总体预后好。影响卵巢交界性肿瘤患者预后的主要因素是分期、是否存在腹膜浸润性种植、术后是否存在肿瘤残留等。早期患者行保留生育功能手术是安全有效的，不影响总生存率与生存时间；而对有生育要求的晚期患者，可在全面分期手术的基础上行保留生育功能的手术；对于复发患者，保留生育功能手术仍可酌情考虑。腹腔镜手术增加复发率，但并不影响生存率，对于早期患者，腹腔镜的保守手术也是安全可行的。

卵巢肿瘤；卵巢交界性肿瘤；妇科外科手术；保留生育功能手术；生育力；治疗

国际妇产科联盟（FIGO）于1961年、世界卫生组织（WHO）于1973年先后正式命名并定义了卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT），并沿用至今。BOT的发病率占所有卵巢肿瘤的10%～15%[1-2]，绝大部分BOT患者仅因在体检时发现盆腔包块而就诊，而无明显不适。BOT的诊断主要依靠影像学检查、血清肿瘤标志物检查、术中冰冻切片病理检查等。以往认为BOT的标准手术方式应包括腹腔冲洗液细胞学检查、子宫双附件切除术、大网膜切除术、腹膜肉眼病灶切除术，卵巢黏液性交界性肿瘤（mucinous borderline ovarian tumor，mBOT）还需切除阑尾。BOT有别于卵巢癌，如BOT患者平均年龄较小，27%～36%的患者小于40岁；70%～80%患者就诊时为FIGOⅠ期[3-4]；其预后明显好于卵巢癌患者，文献报道BOT患者5年总生存率为96%～99%，且10年总生存率相较5年总生存率未明显下降[5-8]。故对于大部分BOT患者，保留生育功能和维持女性激素分泌意义重大。对BOT手术治疗进展进行综述。

1 病理类型与预后

BOT的主要病理类型为卵巢浆液性交界性肿瘤（serous borderline ovarian tumor，sBOT）和mBOT，两者约占95%～96%，其余少数类型包括混合性、子宫内膜样、透明细胞和Brenner瘤，约占4%～5%[1，9]。各病理类型的发病率可能与种族有关，如美国、法国、意大利等国家，sBOT更常见；而韩国、日本等国家则mBOT更常见[10]。

BOT患者预后是否与病理类型有关，目前绝大多数专家持否定意见。一般认为影响BOT患者预后的主要因素是分期、是否存在腹膜浸润性种植、术后是否存在肿瘤残留等。如Kalapotharakos等[6]分析了瑞典（Swedish Cancer Register）1960—2007年诊断的BOT患者共6 252例，其中2000—2007年诊断的BOT患者，5年存活率为97%（95%CI：92%～99%），sBOT与mBOT患者10年存活率差异无统计学意义（P=0.121），因此认为sBOT与mBOT患者的长期生存率无差异，但是各病理类型间复发风险、发展成浸润癌的可能性存在一定差异。Black等[11]回顾分析了1984—2005年诊治的143例BOT患者，平均随访73.5个月，总复发率12%，mBOT复发率为4%，sBOT复发率为15.5%，混合型BOT复发率为28.6%。混合型BOT患者复发危险比最高为4.04，mBOT最低为0.53。只有2%mBOT患者发现阑尾转移，而无一例发现淋巴结转移。mBOT患者较少发生阑尾和淋巴结转移，复发风险低，建议如术中冰冻病理确诊为mBOT、阑尾外观正常、未出现腹膜假黏液瘤，应尽量减小手术范围；如为sBOT或混合型BOT，则建议行完整手术分期。Uzan等[12]回顾性分析254例BOT患者，其中mBOT 140例，sBOT 114例。191例（75%）行保守性手术，其中mBOT 100例，sBOT 91例。中位随访45个月，43例复发，包括17例mBOT和26例sBOT（P=0.01），其中30例仍为BOT，12例发展成浸润癌（mBOT 9例，sBOT 3例）。191例行保守性手术的患者中，sBOT复发危险增加，而mBOT发展成浸润癌的概率更高，认为保留生育功能术后诊断为Ⅰ期的mBOT是发展为浸润癌的高危人群。

2 保守性手术与根治性手术的比较

由于BOT患者预后良好，发病年龄相对较轻，越来越多的年轻、有生育要求的BOT患者及妇科肿瘤医生倾向于行保留生育功能的手术，即保留子宫和至少一侧部分卵巢组织，包括一侧附件切除和卵巢囊肿剥除术等。

保留生育功能的保守性手术与传统的根治性手术安全性比较，也是近年妇产科、妇科肿瘤等专科医生关注的热点。Bendifallah等[7]对1980—2008年428例BOT患者进行分析，中位随访时间为94.9个月（60.0～207.3个月），总复发率为23.8%。根治性手术组和保守性手术组的无复发生存率（recurrence free survival，RFS）分别为78.1%（95%CI：68.9%～88.6%）和70.9%（95%CI：64.6%～77.8%），差异无统计学意义（P=0.080 6）；根治性手术组5年总生存率为98.4%（95%CI：96.8%～100.0%），高于保守性手术组（93.8%，95%CI：88.1%～100.0%），差异有统计学意义（P=0.018 2）；但是FIGOⅠ期患者中根治性手术组的5年总生存率（98.6%，95%CI：96.7%～100.0%）与保守性手术组（92.7%，95%CI：83.4%～100.0%）比较，差异无统计学意义（P=0.127 5）；该研究认为根治性手术适合晚期患者，而非FIGOⅠ期患者。Damak等[13]对40例BOT患者进行回顾性研究显示，患者平均年龄为44（15～76）岁，40岁以下患者占45%；17例行保守性手术（其中13例小于40岁），23例行根治性手术，2组共有6例存在术后残留；病理检测显示mBOT18例，sBOT 21例，混合型BOT 1例；FIGOⅠ、Ⅱ、Ⅲ期分别为26例、5例和9例；5例患者存在腹膜非浸润性种植，3例存在浸润性种植；3例行术后辅助化疗，1例行腹盆腔放疗；中位随访时间43个月，13例（32.5%）复发，7例死亡，5年总生存率为78%；平均复发时间4.5年（3个月～22年），均再次手术（3例仍保留生育功能），8例为mBOT，5例为sBOT；局限于盆腔7例，累及腹腔6例；所有复发的患者仍为BOT；保守性手术与根治性手术的5年RFS分别为32%和70%（P=0.03）；经COX回归分析显示残余肿瘤是总生存率的独立危险因素，而年龄、手术方式只影响患者的RFS。对于有生育要求的年轻患者，必须首先考虑保留生育功能的手术。而晚期患者，必须切除所有肉眼可见病灶。Loizzi等[14]分析了55例BOT患者，中位年龄40（13～79）岁，85.5%患者为FIGOⅠ期，FIGOⅡ、Ⅲ期各占7.3%；中位生存时间为42（16～84）个月，5年生存率97%；其中20例行根治性手术，33例行保留生育功能手术，2组生存率差异无统计学意义（P=0.08）。Olszewska等[8]认为BOT生存率高，但是影响预后的因素尚无定论。该研究分析了1978—2007年194例BOT手术患者，保留生育功能的BOT患者及行根治性手术患者的5年总生存率分别为93.1%和96.8%，后者的中位生存时间更长（P=0.03），究其原因发现根治性手术组患者年龄更小；排除年龄因素后，2组术后生存时间差异无统计学意义（P=0.57）。该研究认为影响BOT患者生存的因素主要为年龄、肿瘤分期、双侧肿瘤、腹膜浸润性种植等，而非是否行根治性手术；保留生育功能手术为更多年轻患者所选择。

目前比较统一的结论是早期患者行保留生育功能手术是安全有效的，相比于根治性手术，可能影响患者RFS，但因复发时往往仍为BOT，仍有机会行手术切除。此外，保守性手术并不影响早期BOT患者的总生存率与生存时间。

3 晚期或复发BOT患者的保守性手术

对于晚期或局部晚期的BOT患者，如无生育要求，一般建议在全面分期手术的基础上行肿瘤细胞减灭术；而对有生育要求的患者，则建议在全面分期手术的基础上行保留生育功能的手术。甚至对于复发的BOT患者，保留生育功能手术仍可酌情考虑。

Helpman等[15]回顾性分析59例FIGOⅠc期及以上、行保守手术（保留生育功能或保留卵巢）的BOT患者，中位随访时间为55.3个月。诊断时患者中位年龄35岁，大部分为sBOT（51例，占84.4%）。其中27例（45.8%）复发，6例（10%）死亡，平均复发时间为30.6个月。40岁以下患者44例，其中33例（75%）行保留生育功能手术。该研究认为保留生育功能与肿瘤复发无关。并且，这59例FIGOⅠc期患者中有21例患者尝试妊娠，共妊娠34人次，26人次成功分娩。该研究认为甚至对于晚期BOT患者来说，预后仍然良好。对年轻的晚期患者行保留生育功能手术不增加复发风险，可酌情选择。Loizzi等[14]回顾性研究55例BOT患者发现，中位年龄40（13～79）岁。55例患者均行手术治疗，其中FIGOⅠ期47例（85.5%)，Ⅱ期4例，Ⅲ期4例，sBOT 33例（60.0%），mBOT 18例（32.7%），混合型BOT 3例（5.5%），其余为子宫内膜样BOT（1.8%）。仅1例有术后残留，2例（3.7%）术后行辅助化疗（Ⅱc、Ⅲc各1例）。中位无病生存时间42（16～84）个月，5年生存率97%。保留生育功能手术患者的生存率与根治性手术患者的生存率差异无统计学意义（P=0.08），各肿瘤分期（FIGOⅠ～Ⅱ期与FIGOⅢ期）、各病理类型（sBOT与其他病理类型）、肿瘤大小（直径＞10 cm与≤10 cm）、手术方式（开腹与腹腔镜）间比较，差异均无统计学意义（P分别为0.74，0.15，0.39和0.56）。Uzan等[16]对168例sBOT患者进行研究，其中符合FIGOⅡ期及以上、至少复发（非浸润性）1次、随访时间超过5年等条件者共20例，中位随访时间12（6～23）年，平均年龄26（14～61）岁。其中14例患者首次治疗时行保守手术，6例行根治性手术。这20例患者中，4例再次复发，均进展成浸润性肿瘤，其中3例术后3年后复发，仅1例存活。sBOT患者首次治疗选择保守手术或根治性手术，对再次复发的影响差异无统计学意义。该研究认为sBOT患者首次腹膜非浸润性复发后出现浸润性复发的危险因素尚不明确，仍需长期随访研究进一步探讨，但对于首次出现腹膜非浸润性复发、有生育要求的年轻患者，仍可考虑行保留生育功能手术。

4 保守性手术中各手术方式间的比较

Vasconcelos等[17]对39项研究共5 105例BOT患者进行Meta分析，其中sBOT2624例，mBOT2120例，其余为其他病理类型。2 752例行保守性手术，其中单侧肿瘤行囊肿切除（cystectomy，C）817例，单侧附件切除（unilateral salpingo-oophorectomy，USO）1 686例，双侧肿瘤行双侧囊肿切除（bilateral cystectomy，BC）89例，单侧附件切除+对侧囊肿切除（USO+contralateral C，USO+CC）118例。C、BC、USO和USO+CC组复发率分别为25.3%、25.6%、12.5%和26.1%；对包含50例以上BOT患者并至少随访5年的研究进行分析发现，C组和USO组复发率分别为23.6%（95%CI：0.189～0.292）和9.5%（95%CI：0.074～0.123），与C组相比，USO组能显著降低复发率（OR=2 200，95%CI：0.793～2.841，P＜0.000 1）；BC组和USO+CC组因数据太小未能分析。对可分析的14项研究进行统计，中位随访时间38～128个月，总累积妊娠率55.7%，其中USO组45.4%（95%CI：0.309～0.607），C组40.3%（95%CI：0.282～0.537），差异无统计学意义（P=0.808）；BC组和USO+CC组因例数少未予统计。该研究认为单侧肿瘤的sBOT患者行囊肿切除虽对生存期无影响，但复发率更高，这一结论是否与随访时间有关，仍有待进一步证实。尽管如此，对于单侧肿瘤的mBOT，建议行单侧附件切除术；对于双侧肿瘤的BOT，因绝大多数为sBOT，BC相比于USO+CC，在复发率方面差异无统计学意义，所以更倾向于行BC。

5 腹腔镜手术的应用

腹腔镜手术具有创伤小、术后恢复快、切口相对美观等优点，更易被年轻患者接受。但是腹腔镜手术同样存在不足之处，例如其更易发生术中囊肿破裂，完全分期手术或肿瘤细胞减灭术对术中的要求更高等，术后发生腹腔镜穿刺孔转移也有报道。Furukawa等[18]报道了1例50岁BOT患者，术前MRI提示肿瘤大小约20 cm×10 cm，行腹腔镜手术，术中发现左卵巢肿瘤完整，行左附件切除，术中肿瘤无破裂，术后诊断mBOT FIGOⅠa期，术后无辅助治疗；术后26个月发现脐周复发，肿瘤3.5 cm×4.0 cm，行开腹手术，切除脐周肿块、子宫、右附件、阑尾、大网膜，未发现其他部位转移。Kucˇera等[19]对23例BOT患者行腹腔镜下保留生育功能手术，发现8例存在腹腔种植，其经验是腹腔镜相比开腹手术，术中肿瘤破裂风险增加，但对于腹腔探查，腹腔镜可获得更好的评估，更易发现腹膜小病灶。Oh等[20]对1995—2012年130例BOT患者进行研究，半数患者首次诊断时小于40岁；83%为FIGOⅠa期。平均随访65.8个月，11例（8.5%）复发，其中7例（5.4%）癌变，中位复发时间6（1～31）个月；4例（3.1%）仍为BOT，中位复发时间71（39～79）个月。130例患者中有20例（15%）行腹腔镜手术，且均为保守性手术，5例复发；其余110例行开腹手术，其中50例行保守性手术，60例行根治性手术，共6例复发（保守性、根治性手术各3例）；2组复发率比较差异有统计学意义（P=0.013）。行保守性手术的70例BOT患者中，腹腔镜组与开腹组的复发率比较，差异也有统计学意义（P=0.038），腹腔镜下保守手术被认为是复发的重要危险因素。经COX多因素分析，与开腹手术比较，腹腔镜手术影响无病生存（P=0.024），但不影响总生存率（P=0.226）。该研究认为，如能密切随访，腹腔镜下保守手术是可接受的；年轻患者需长期随访观察其复发。

因BOT预后良好，腹腔镜虽增加复发率，但并不影响生存率；近年来随着腹腔镜技术日趋成熟，尤其是取物袋的使用，极大降低了卵巢囊肿术中破裂囊液外溢及医源性种植转移的可能性，因此对于肿瘤局限的早期患者，术中仔细检查操作，腹腔镜的保守手术是安全可行的。

6 结语

BOT患者平均年龄轻，预后良好，尤其是早期患者，绝大多数可长期生存。保留生育功能手术是年轻BOT患者治疗的最佳术式。对于晚期，复发仍为BOT的年轻患者，保留生育功能手术仍可酌情选择。腹腔镜手术在严格控制下，同样安全有效。

[1]Seong SJ，Kim da H，Kim MK，et al.Controversies in borderline ovarian tumors[J].J Gynecol Oncol，2015，26（4）：343-349.

[2]Pehlivanov B，Iamakov K，Ivancheva H.Fertility-sparing surgery in borderline ovarian tumours[J].Akush Ginekol（Sofiia），2015，54（1）：21-26.

[3]Tropé CG，Kaern J，Davidson B.Borderline ovarian tumours[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2012，26（3）：325-336.

[4]Alvarez RM，Vazquez-Vicente D.Fertility sparing treatment in borderline ovarian tumours[J].Ecancermedicalscience，2015，9：507.

[5]Lazarou A，Fotopoulou C，Coumbos A，et al.Long-term follow-up of borderline ovarian tumors clinical outcome and prognostic factors[J]. Anticancer Res，2014，34（11）：6725-6730.

[6]Kalapotharakos G，Högberg T，Bergfeldt K，et al.Long-term survival in women with borderline ovarian tumors:a population-based survey of borderline ovarian tumors in Sweden 1960-2007[J].Acta Obstet Gynecol Scand，2016，95（4）：473-479.

[7]Bendifallah S，Nikpayam M，Ballester M，et al.New Pointers for Surgical Staging of Borderline Ovarian Tumors[J].Ann Surg Oncol，2016，23（2）：443-449.

[8]Olszewska H，Abacjew-Chmylko A，Sawicki S，et al.Conservative treatment of borderline ovarian tumors:the experience of one clinical center[J].Ginekol Pol，2015，86（9）：653-658.

[9]Song T，Lee YY，Choi CH，et al.Prognosis in patients with serous and mucinous stage I borderline ovarian tumors[J].Int J Gynecol Cancer，2012，22（5）：770-777.

[10]Song T，Lee YY，Choi CH，et al.Histologic distribution of borderline ovarian tumors worldwide:a systematic review[J].J Gynecol Oncol，2013，24（1）：44-51.

[11]Black JD，Altwerger GH，Ratner E，et al.Management of Borderline Ovarian Tumors Based on Patient and Tumor Characteristics[J]. Gynecol Obstet Invest，2015 Jun 6.[Epub ahead of print]

[12]Uzan C，Nikpayam M，Ribassin-Majed L，et al.Influence of histological subtypes on the risk of an invasive recurrence in a large series of stage I borderline ovarian tumor including 191 conservative treatments[J].Ann Oncol，2014，25（7）：1312-1319.

[13]Damak T，Ben Hassouna J，Chargui R，et al.Borderline tumors of the ovary[J].Tunis Med，2014，92（6）：411-416.

[14]Loizzi V，Selvaggi L，Leone L，et al.Borderline epithelial tumors of the ovary:Experience of 55 patients[J].Oncol Lett，2015，9（2）：912-914.

[15]Helpman L，Beiner ME，Aviel-Ronen S，et al.Safety of ovarian conservation and fertility preservation in advanced borderline ovarian tumors[J].Fertil Steril，2015，104（1）：138-144.

[16]Uzan C，Zanini-Grandon AS，Bentivegna E，et al.Outcome of patients with advanced-stage borderline ovarian tumors after a first peritoneal noninvasive recurrence:impact on further management[J]. Int J Gynecol Cancer，2015，25（5）：830-836.

[17]Vasconcelos I，de Sousa Mendes M.Conservative surgery in ovarian borderline tumours:a meta-analysis with emphasis on recurrence risk[J].Eur J Cancer，2015，51（5）：620-631.

[18]Furukawa N，Nishioka K，Noguchi T，et al.Port-site metastasis of mucinous borderline ovarian tumor after laparoscopy[J].Case Rep Oncol，2014，7（3）：804-809.

[19]Kucˇera E，Valha P，Tikovsky′K，et al.Laparoscopic treatment of borderline ovarian tumorsin fertile women[J].Ceska Gynekol，2013，78（4）：329-332.

[20]Oh S，Kim R，Lee YK，et al.Clinicopathological aspects of patients with recurrence of borderline ovarian tumors[J].Obstet Gynecol Sci，2015，58（2）：98-105.

Fertility-sparing Surgery in Borderline Ovarian Tumor

WANG Yi-chen,ZHU Tao.Department of Gynecological Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China

ZHU Tao，E-mail：zhutao@zjcc.org.cn

Borderline ovarian tumor（BOT）is characterized by histopathologic features and biologic behaviors,which intermediate between clearly benign and frankly malignant ovarian tumors.Most patients are young and in need of fertility.The majority of BOT are diagnosed at early stage,with good prognosis.Factors that are detrimental to survival are stage of the disease, the occurrence of invasive peritoneal implants and residual tumor.Fertility-sparing surgery is safe for early stage patients with no influence in overall survival.Fertility preservation is not found to be associated with an increased risk of relapse in young patients with advanced disease,and may be reasonably considered and performed on the base of comprehensive staging surgery. Laparoscopic conservative surgery has meaningful influence on recurrence rate,but has no influence on survival rate. Laparoscopic conservative surgery can be accepted under close follow-ups.

Ovarian neoplasms;Borderline ovarian tumor;Gynecologic surgical procedures;Fertility-sparing surgery; Fertility;Therapy（J Int Obstet Gynecol，2016,43：677-680）

2016-02-24）

[本文编辑王昕]

310022杭州，浙江省肿瘤医院妇瘤科

朱滔，E-mail：zhutao@zjcc.org.cn

△审校者