中药抗炎作用及机制研究概况

张　鹏，杨彩霞，张泽辉，金安妍，张德显，田春莲，刘明春

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866)



中药抗炎作用及机制研究概况

张鹏，杨彩霞，张泽辉，金安妍，张德显，田春莲*，刘明春

(沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳 110866)

临床研究和试验表明，中药具有较好的抗炎作用，且毒副作用较小。近年来，随着对中药抗炎作用的不断深入研究，中药抗炎作用机制引起诸多学者的广泛关注，主要包括兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)、作用于细胞因子、调节一氧化氮水平、调节氧化应激和抗氧化平衡、调控细胞信号传导通路NF-κB(核转录因子kappa B)与MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)和对基因转录环节的调控等方面。论文通过查阅国内外相关文献，对中药的抗炎作用及机制进行了综述，以期为兽医临床开发抗炎中药奠定一定的理论基础。

中药；抗炎；作用机制；信号通路；细胞因子

炎症是病原体入侵或组织损伤而产生的生理和免疫反应，发生过程中涉及巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等多种免疫细胞。目前用于炎症治疗的药物主要有非甾体抗炎药、甾体抗炎药和中药。由于前两者的不良反应较多，毒副作用较少的中药越来越受到人们的重视。随着分子生物学技术的发展，中药的抗炎作用机制逐渐被研究和报道。本文通过对中药的抗炎作用及机制进行综述，以期为中药的深入研究和开发提供参考资料。

1　中药的抗炎作用

随着人们认识的不断提高，中药不易产生耐药性、无残留、低毒等特点日益受到关注，越来越多的中药制剂应用于兽医临床，发挥着治疗和预防作用。

1.1中药对乳房炎的作用

乳房炎是危害奶牛产奶量的主要因素，其发病原因复杂多样，而导致的细菌耐药现象也日益严重。近年来，中药在治疗奶牛乳房炎方面发挥了积极的作用。据 Chen X L等[1]报道，厚朴乙醇提取物能够强烈抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜的形成，有效治疗奶牛乳房炎。有研究表明中药乳头药浴液在对常规致病菌(大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、无乳链球菌及停乳链球菌)的杀灭效果、临床型乳房炎发病率、隐性乳房炎检出率、体细胞数控制上与聚维酮碘溶液无显著差异。

1.2中药对子宫内膜炎的作用

奶牛子宫内膜炎是影响奶牛繁殖的重要疾病之一。抗生素的长期使用造成了耐药菌株的不断增加，而中药的临床应用可有效地治疗耐药性子宫内膜炎。冯伟等[2]研究中药复方(连翘、黄连、丹参、红花等)灌注液能显著降低急性子宫内膜炎病牛子宫颈口黏液白细胞数和血液白细胞数，临床症状明显改善，该中药复方灌注液对奶牛急性子宫内膜炎自然病例具有显著治疗效果。李勇等[3]研究披针叶黄华碱对奶牛产后子宫内膜炎致病菌的体外抗菌活性，发现披针叶黄华碱对大肠埃希菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、沙门菌均有一定的抗菌活性，其中最为敏感的是非溶血性链球菌，MIC为15.63 mg/mL～62.5 mg/mL，其次为沙门菌，MIC为31.25 mg/mL～125 mg/mL，大肠埃希菌的 MIC为62.25 mg/mL～250 mg/mL，溶血性链球菌的MIC为125 mg/mL～500 mg/mL。

1.3中药对呼吸道炎症的作用

中药治疗猪呼吸道疾病时，发现中药复方(芦根、黄芪、白芍、甘草)组成的生药浓度1 g/mL可改善呼吸道病猪临床症状。Li C W等[4]用脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型来研究野菊花胶囊的抗炎效果，结果表明野菊花通过下调NF-κB和MAPK信号通路抑制炎症因子的释放。Shen M H等[5]研究发现，水中草颗粒(2.5 mg/mL)治疗创伤性口炎主要是通过提高机体免疫力实现对炎症的抑制作用。

2　中药抗炎作用机制

2.1兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，促进肾上腺皮质激素的释放

下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素、垂体分泌的促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质分泌的糖皮质激素是兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的主要调节物质。糖皮质激素抗炎作用机制往往通过基因途径和非基因途径来抑制炎症。易剑峰等[6]研究发现芍药苷能改善大鼠胶原性关节炎模型大鼠HPA轴功能，增加糖皮质激素的分泌水平，在抗炎和调节炎症相关因子方面产生与糖皮质激素相似的效果。Liu等[7]报道在气喘小鼠模型试验中，淫羊藿、女贞子能提肺组织高糖皮质激素蛋白的表达。

2.2作用于细胞因子

2.2.1对肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素(IL)的影响机体发生炎症时，单核巨噬细胞能产生大量肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素 1β(IL-1β)，这2种细胞因子具有许多相同的生物活性，如致热作用、促进细胞分解代谢、产生急性反应期蛋白、促进内皮细胞分泌前列腺素I2(NO、PGI2)、前列腺素E2(PGE2)和血小板活化因子等。 Su Z Q等[8]通过研究发现地衣酸能够有效的治疗脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)诱导的小鼠急性肺炎，显著的降低TNF-α、IL-6、IL-8的活性，并能够提高IL-10的含量。抗炎因子IL-10通过减弱促炎因子TNF-α、IL-6的表达来抑制LPS诱导的小鼠急性肺炎。Saikait D等[9]对火筒树抗炎机制进行研究发现，该植物的甲醛提取物能够有效抑制TNF-α、IL-1β、IL-6及PGE2的产生。

2.2.2促进干扰素生成干扰素(interferon，IFN)是由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发现的。IFN-γ是诱导并激活巨噬细胞产生杀伤力机制中最重要的细胞因子。Fan Y等[10]认为淫羊藿多糖蜂胶黄酮脂质体能够提高注射猪圆环病毒灭活疫苗的小鼠免疫力，其试验表明在其主要原因为体外黄酮在体外能够促进淋巴细胞增殖，进而增加IFN-γ和IL-6 mRNA的表达。Blay M等[11]研究表明，染料木黄酮能够促进巨噬细胞产生IFN-γ，并能有效抑制NO、PGE2的产生。Cai J等[12]通过小鼠肺间质纤维素肺炎模型来研究，益气养阴汤的抗炎作用，结果表明其能够降低肿瘤坏死因子(TNF)和转化生长因子(TGF)的mRNA水平，增加IFN-γ的mRNA水平。

2.3调节一氧化氮水平

NO在机体防御过程中具有重要作用，过量的NO和活性氮能够参与到许多慢性疾病的发展过程中。Yang H X等[13]在研究中药注射剂模型时，证明M38(3,4-二氧咖啡酰奎宁酸)、M56(4-氧咖啡酰奎宁酸)、M57(5-氧咖啡酰奎宁酸)能够显著的降低由LPS诱导所产生的NO的表达量并且也能下调iNOS的表达。LPS能够刺激巨噬细胞在诱生型NO合酶(inducible NOS,iNOS)的作用下产生大量NO。据 Kunworarath N等[14]报道，龙眼能够抑制由LPS诱导而产生的NO的机制主要有两个方面，一方面是减少iNOS的表达和催化活性，另一方面是通过抑制IκBα的降解、NF-κB、激活蛋白1(AP-1)、AKt、MAPKs的活化。

2.4调节氧化应激和抗氧化平衡

细胞内的抗氧化酶有歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、触酶(cata-lase，CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)。已被证实，细胞缺乏抗氧化酶系统，容易产生炎症和肿瘤疾病。Wang B S等[15]发现洋葱叶水提取物能增加抗氧化酶的活性。Nrf2(相关因子2)是细胞抗氧化反应的中枢调节者，Nrf2通过与ARE(抗氧化元件)相互作用调节抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶的表达。Wang R等[16]在研究中药豨莶草中的双萜类和倍半萜类的体外抗炎活性时，发现了该类化合物也具有抗氧化功能。据Li C Z等[17]报道，圣草酚通过抑制NF-κB信号通路，减少由顺铂诱导的肾损伤产生的TNF-α、IL-1β，并且通过激活Nrf2减少血液中血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酸酐、丙二醛(malondialdehyde;malonic dialdehyde ，MDA)、ROS。

2.5调控细胞信号传导通路

1986年，Sen等首次从鼠B淋巴细胞核提取物中，发现一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子KB序列(GGGACTTTCC)特异结合，调节其基因表达的核蛋白因子，称之为核转录因子kappa B(NF-κB)，它是一类重要的转录激活因子，广泛存在于各种真核细胞中。在炎性和免疫反应中，NF-κB在诱导转录和调节基因表达过程中具有重要作用，例如COX-2、iNOS、IL-6和TNF-α等酶和细胞因子就是通过NF-κB进行转录调控的。Cheng C Y等[18]应用NF-κB荧光素酶检测，报告显示RL(复方中草药)能减少NF-κB的转录活性，通过阻断NF-κB和MAPK信号通路来抑制炎症因子的分泌。MAPK通路(包含3种类型，即ERK、JNK和p38MAPK)也能诱导细胞内促炎因子的产生。有文献报道由LPS诱导的RAW264.7细胞中iNOS、TNF-α的产生与JNK和p38信号通路有关，在诱导TNF-α、iNOS、IL-6mRNA表达上，JNK信号通路起到上调作用。Qiao J等[19]的研究表明，葫芦素E通过抑制NF-κB细胞核转导通路来降低LPS致炎的RAW264.7细胞中TNF-α和IL-1β的表达。Kong L W等[20]揭示淫羊藿是通过抑制MAPK的p38通路来实现抑制人角质细胞中IL-6、IL-8、IL-1β和MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)表达。在P13K/AKt(磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶)/NF-κB和MAPK信号通路中，连翘提取液(FS8)下调p-p13K、p-AKt、p-IκB、p-p65、组织活性胱门蛋白酶8、p-p38、p-JNK、p-mTOR、组织活性胱门蛋白酶3和p-ERK的表达。据Fan G W等[21]研究报道，丹参酮ⅡA能够降低由LPS诱导的NF-κB 活性，并且能下调TLR4和MyD88蛋白表达水平，同时减少miRNA的表达水平。

2.6对基因转录环节的调控

2.6.1调控细胞因子mRNA的表达中药通过对信号通路的调节实现对细胞内核酸表达的影响，从而调控炎症因子的表达。Wang X H等[22]研究表明，中药柴胡复方在治疗体外回流性食管炎试验中，能明显降低细胞因子IL-6、IL-1β的mRNA的水平，从而有效保护食管。Salman K等[23]发现吡喃香豆素通过抑制NF-κB和AP-1调节基因发挥抗炎作用，显著下调TNF-α的mRNA表达水平。

2.6.2影响核因子的结合活性影响核因子结合活性是中药抗炎主要机制之一，其机理是通过与核因子结合使其活性丧失，进而导致NF-κB活性受到抑制，阻止炎症因子的表达。地奥心血康为薯蓣科植物黄山药，Yu Y等[24]研究报道其与IκB结合后，抑制NF-κB活性，减少促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达。Kang Y S等[25]揭示芦丁代谢产物3，4-二羟基甲苯通过抑制NF-κB活化，从而阻止mRNA的表达，产生抗炎效果。

3　小结

近年来，国内外学者开始从分子、基因水平研究中药抗炎机制，并取得了一定的成果，尤其是对信号通路的研究不断深入。但由于中药成分复杂，兽医临床上又常以复方应用，药物之间的相互作用关系复杂，致使中药的抗炎作用机制研究有一定的难度和挑战性，但相信随着科技水平的不断提高，中药抗炎作用机制将逐渐被揭示和阐明，中药的抗炎作用也将会在兽医临床上得以充分发挥。

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Key words:piglet; diarrhea; bacteria; virus; traditional Chinese medicine

Anti-inflammatory Effects and Mechanisms of Traditional Chinese Medicine

ZHANG Peng，YANG Cai-xia，ZHANG Ze-hui，JING An-yan，ZHANG De-xian，TIAN Chun-lian，LIU Ming-chun

(College of Animal Husbandry and Veterinary Medicine,Shenyang Agricultural University,Shenyang,Liaoning,110866,China)

Through clinical and experimental investigation,traditional Chinese medicine is proved to have excellent anti-inflammatory effects with fewer side effects.In the recent years,with further investigation on the anti-inflammatory effect of traditional Chinese medicine,many researchers pay attention to the research on anti-inflammatory mechanisms including stimulating the hypothalamus-pituitary-adrenal cortex axis,affecting cytokines,adjusting NO level,balancing oxidative stress with antioxidation,regulating cell signaling channels of NF-κB and MAPK (mitogen activated protein kinase) and controlling the transcription of genes.By consulting the papers both native and aboard,this summarisation elaborated the effects and mechanisms of anti-inflammatory function of traditional Chinese medicine to lay the foundation for development of anti-inflammatory traditional Chinese medicine in the veterinary clinic.

traditional Chinese medicine;anti-inflammation;mechanism;signaling pathway;cytokine

2016-03-01

国家自然科学基金项目(31402252)

张鹏 (1991-)，男，辽宁丹东人，硕士研究生，主要从兽医药理学与毒理学研究。*通讯作者

S853.7

A

1007-5038(2016)08-0108-04