原发性骨髓纤维化合并EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例

冉昌丽，郭静明，刘红艳，王海燕，叶松

(宜昌市中心人民医院三峡大学第一临床医学院血液内科，湖北 宜昌 443000)

·短篇报道·

原发性骨髓纤维化合并EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例

冉昌丽，郭静明，刘红艳，王海燕，叶松

(宜昌市中心人民医院三峡大学第一临床医学院血液内科，湖北 宜昌 443000)

原发性骨髓纤维化；弥漫大B细胞淋巴瘤；EB病毒；治疗

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)属于一种造血干细胞克隆性增殖性疾病，原因不明，以骨髓纤维组织增生伴髓外造血为特点。老年EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)在2008年版的世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类中，被作为新的类型单独列出[1]。目前对于PMF和EB病毒阳性DLBCL同时发生的病例国内外极罕见，本文就该类型病例报道如下：

1 病例简介

患者，女，56岁，于2012年3月因颈腰痛入院。查体：胸骨无叩痛，肝肋下未触及，脾大，位于肋下3 cm，全身浅表可扪及米粒大小淋巴结，无压痛，活动可。全身浅表淋巴结彩超：可见多个增大淋巴结；腹膜后彩超：未见肿大淋巴结；胸部CT：双侧腋窝淋巴结增多增大；血常规：白细胞(WBC)15.72×109/L，血小板计数(PLT)274×109/L，血红蛋白(HGB)117.0 g/L，淋巴细胞比值(lym%)11.8%，红细胞计数(Ret%)0.77%。β2-微球蛋白升高，平均约5.78 mg/L；免疫球蛋白升高，但未发现M蛋白；LDH正常；骨髓细胞学：考虑为类白血病反应骨髓象；骨髓活检：考虑为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，骨髓纤维化，网状纤维染色（MF-1级）；骨髓JAK2/V617F(+)；BCR-ABLP190、P210(-)；FISH亦未见BCR/ABL融合基因；骨髓FIP1L1/PDGFRα(-)；淋巴结病检+免疫组化：淋巴结反应性增生以浆细胞增生为主，浆细胞成熟，免疫组化CD38，CD138，Kappa、Lambda显示为多克隆增生，虽有生发中心减小，被FDC取代，但目前无诊断Castleman病的典型表现；骨髓免疫分型：未见异常增殖细胞群；骨髓染色体核型分析：46,XX[21]，正常核型。综上所述，诊断为：骨髓增殖性肿瘤：原发性骨髓纤维化。给予干扰素α-2b (300万U，皮下注射，1次/隔日)持续治疗1年，后患者因无法耐受干扰素的副作用，自行停用；并同时持续给予沙利度胺(100 mg/d，睡前口服)、强的松(15 mg/d，口服）、骨化三醇治疗。复查血常规恢复正常；骨髓活检：骨髓纤维化程度较前明显减轻，网状纤维染色（MF-0级）；骨髓JAK2/V617F(+)。

于2014年3月患者因左下腹疼痛明显再次入院。查体：全身浅表淋巴结肿大，最大约黄豆大小，无压痛，活动可，脾脏肿大，位于脐水平，腹腔可触及包块，约鸡蛋大小，无压痛，活动差。β2-微球蛋白平均约5.78 mg/L；LDH平均约518 IU/L；PET/CT检查：1)双侧锁骨上、纵膈内、腹腔内大小网膜、肠系膜及腹膜后多发肿大淋巴结，代谢异常增高；脾脏稍低密度影，代谢异常增高；考虑恶性病变可能性大(淋巴瘤?)；2)双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结考虑反应性增生可能；3)全身骨髓代谢轻度增高。后行剖腹探查术+淋巴结活检术，肠系膜淋巴结病检+免疫组化：提示(肠系膜)淋巴结结构破坏，异常大细胞增生，免疫表型为B细胞标记阳性(PAX5+，CD79a+)，但不表达CD20，符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，同时EBER+并伴有明显的坏死，WHO：老年EB病毒阳性的弥漫大B细胞性淋巴瘤。骨髓细胞学、骨髓免疫分型及骨髓活检未见淋巴瘤细胞。骨髓活检：骨髓纤维化明显增加，网状纤维染色(MF-1级)。综上所述，最终诊断为：1)老年EB病毒阳性弥漫大B细胞淋巴瘤；2)骨髓增殖性肿瘤：原发性骨髓纤维化。先后分别给予2个CHOP(环磷酰胺＋阿霉素+长春地辛+泼尼松)、1个BCHOP(阿霉素+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松+博来霉素)、1个DHAP(奈达铂+阿糖胞苷+地塞米松)及1个ESHAP方案(依托泊苷+奈达铂+阿糖胞苷+甲泼尼龙)化疗，治疗后评估该患者达到部分缓解(PR)。由于该患者为CD20(-)，一般情况差，对后续治疗耐受性差，遂改用GDP方案(吉西他滨+地塞米松+顺铂)继续治疗4个疗程，整个化疗期间，同时给予沙利度胺（100 mg/d，睡前口服)、强的松(15 mg/d，口服)、骨化三醇持续治疗。复查PET/CT未达完全缓解(CR)，血常规检查提示白细胞进行性升高，血小板持续低于20×109/L，中重度贫血，后患者出现门脉高压、消化道大出血、身体状况进行性下降，疾病进展，最终死亡。

2 讨 论

该患者发病年龄56岁，以发热、颈腰部疼痛、淋巴结肿大、贫血起病，伴皮肤瘙痒，脾肿大。行骨髓活检及融合基因检查诊断为PMF。目前对于PMF尚无可靠有效的治愈方法，预后差异较大[2]。该病中位发病年龄为65岁[3]，中位生存期约5年，最终将发展为骨髓衰竭或转化为急性白血病。研究表明PMF的发病病因多是由于多种基因及染色体改变所致[4-5]。针对发病机制可选择JAK抑制剂卢索替尼治疗，提高患者生活质量，延长生存期，但由于经济条件有限，未选择该药物，遂给予干扰素α-2b、沙利度胺、强的松、骨化三醇治疗。复查血象控制尚可，骨髓纤维化程度较前明显减轻，提示治疗有效。患者治疗一年后由于不能耐受干扰素副作用而自行停用，复查骨髓活检提示骨髓纤维化明显增加，后期继续给予沙利度胺、强的松、骨化三醇治疗。

该患者确诊PMF两年后因左下腹明显疼痛再次入院，行PET/CT、淋巴结病检+免疫组化、骨髓检查后确诊为老年人EB病毒阳性DLBCL。该病属于一种高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤，发病年龄多＞50岁，诊断时多为疾病晚期，IPI评分多为疾病中、高危，容易出现结外侵犯，其对常规化疗效果差，复发率高，预后差，总体生存期短[6-8]。目前对于老年EBV阳性DLBCL患者，尚无统一的治疗方案。研究表明利妥昔单抗不仅可以增强肿瘤细胞对细胞毒药物的敏感性，而且还能通过抗体或补体途径杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡。汤杨明等[9]研究6例CD20阳性的老年人EBV阳性DLBCL，发现给予利妥昔单抗联合化疗具有较好的疗效；但该患者淋巴结免疫组化提示CD20阴性，不能选择利妥昔单抗为基础的治疗，给予CHOP、BCHOP、DHAP、ESHAP方案化疗后患者达到PR，由于患者手术及化疗后基础情况差，不能耐受化疗副作用，遂改用GDP方案化疗4个疗程后复查PET-CT患者未完全缓解。Li等[10]研究发现CD20阴性的DLBCL极少见，并且比CD20阳性DLBCL细胞增殖快，更容易发生淋巴结结外侵犯，对治疗反应差，总体预后差。

该患者病情复杂，最初诊断为PMF，伴有淋巴结肿大，行浅表淋巴结病检及免疫组化提示为淋巴结反应性增生，但腹腔淋巴结进行性肿大，再次行腹腔淋巴结病检及免疫组化确诊为老年EB病毒阳性DLBCL。针对该患者提出以下疑问：该患者发病初期就有淋巴结肿大，是否为DLBCL导致的MF？或者是由MF导致的DLBCL？对于二者之间的关系及发病机制，目前国内外相关报道甚少，需待进一步研究。窦青瑜等[11]研究表明淋巴瘤合并继发性MF的报道并不多，有报道患者先出现淋巴瘤的症状，随疾病进展出现骨髓浸润及MF；也有先诊断MF再出现淋巴瘤，后者常因无外周淋巴结的肿大，骨髓仅有纤维化，活检或骨穿不能找到极少量淋巴瘤细胞而被误诊。Gabali等[12]研究表明某患者的左侧淋巴结肿大，行淋巴结病检及免疫组化确诊为肝脾T细胞淋巴瘤，骨髓活检提示MF与T细胞淋巴瘤同时存在。关键虹等[13]研究表明29个白血病合并继发性MF的患者经过治疗后MF较前缓解，但总体预后差。因此，对于MF和老年EB病毒阳性、CD20阴性的DLBCL之间的关系及发病机制有待进一步研究。目前对于如何制定合理的、有效的治疗方案以便提高患者的疗效及延长无病生存期是各位临床医师共同面临的问题。

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[13]关键虹,王晓宁.白血病继发骨髓纤维化的病理特征与疾病预后关系[J].中国实验血液学杂志,2013,21(2):311-314.

R733.4

D

1003—6350（2016）23—3939—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.23.053

2016-04-19)

冉昌丽。E-mail：ranchangli84@163.com