关于IL-37免疫抑制作用的研究进展

张 颖 谢晓华⋆

（301医院南楼综合外科 北京 100853）

[前言]人的免疫系统由免疫细胞、免疫组织、免疫器官和免疫分子组成，这些组分的正常运行是人体保持正常免疫应答功能的前提条件。当人体的免疫功能发生缺陷时会导致免疫力低下，进而可因受到外来病原体的侵袭而发生感染，甚至可诱发肿瘤。人体的免疫力若过强也会对自身造成伤害，如引发自身免疫性疾病等。免疫抑制即是指对免疫应答反应的抑制作用。细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞在受到刺激后合成、分泌的小分子蛋白质，可通过与靶细胞的受体结合而调控靶细胞的生长、分化及功能。细胞因子的作用广泛，可以调节免疫应答与细胞生长，并可参与损伤组织的修复。白细胞介素（IL）是由多种细胞产生并可对多种细胞发挥效应的细胞因子。最初的临床研究发现，白细胞介素由白细胞产生且主要在白细胞间发挥效应，故被称为白细胞介素。目前，研究人员至少发现了38个白细胞介素，并分别将其命名为IL-1～IL-38。白细胞介素可分为IL-1家族、IL-2家族、趋化因子家族、趋化因子家族C-X-C/α亚族、IL-6家族、IL-10家族与IL-17家族。白细胞介素的功能复杂，在免疫系统中发挥着重要的作用，对免疫细胞的成熟、分化、增殖及其发挥的免疫效应均可起到重要的调节作用，并可对人体内多种生理和病理反应起到调控的作用[1-2]。IL-37是临床上新发现的一种细胞因子，对炎症具有较强的抑制作用。IL-37属于IL-1家族。IL-1家族包括11种细胞因子，均与人体内的炎症反应密切相关。IL-1家族的细胞因子主要通过调控炎症和自身免疫性疾病相关基因的表达、诱导磷脂酶A2、干扰素γ、粘附分子等效应蛋白的表达而参与调节免疫应答和炎症反应。2000年，人们发现了IL-1家族的新成员IL-1H4。2001年，Eleanor Dunn等人将IL-1H4改名为IL-1F7。研究发现，IL-1F7具有免疫抑制的作用，可抑制人体内多种促炎性因子的表达。2010年，IF-1F7被改名为IL-37。IL-37的基因位于人类第二号染色体上，其基因表达的产物共有五个剪切亚型（IL-37a-e）[3-5]。IL-37可表达于外周血单核细胞和树突状细胞中，可在与IL-18的α亚基结合后形成复合体而发挥效应，但不会影响IL-18的生理活性。当人体外周血中的单核细胞缺失IL-37后，人体对LPS及IL-1a引起的炎症反应的敏感性可显著增强。目前，人们已经发现了IL-37的多种抗炎作用及对免疫应答的抑制作用，但尚未阐明其作用机理、途径及功能。在本次研究中，笔者主要对IL-37免疫抑制作用的最新研究进展做一综述。

1 IL-37的分类和分布

IL-37的基因位于人类第二号染色体上，其分子量的大小为17～24kD，其结构与IL-1家族其他成员的结构相似。IL-37可分为IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e五个亚型。IL-37a的外显子3编码一种独特的N末端，外显子4、5、6编码β三叶草二级结构，据推测IL-37a是一种有功能的细胞因子。IL-37b是序列最长的亚型IL-37，其外显子1、2编码N末端，包含一种前体结构域，胱天蛋白酶（caspase）-1的酶切位点位于此前体结构域内。在caspase-1的作用下，无活性的前体IL-37b可转变为有活性的成熟体。外显子4、5、6编码12个β链，形成三叶草的结构。IL-37c和IL-37e中不具有外显子4，所以不能形成三叶草的结构，不具有功能活性。IL-37d与IL-37b相比，只缺少外显子2，因此可编码三叶草二级结构，可能具有功能活性[6]。IL-37的表达具有特异性。当人体处于正常状态时，IL-37a仅表达于其脑组织中，IL-37b仅在其肾组织中表达，IL-37c表达于心脏中，IL-37d和IL-37e仅能在骨髓和睾丸中被检测出来。通常，内源性IL-37在人PBMC中表达的水平较低，但在炎性刺激物和细胞因子的作用下其表达水平可有所提高[7-8]。

2 IL-37的作用机制

在人PBMC中促炎因子IL-18、IL-1β、IFN-γ和TNF能促进IL-37的合成，而IL-4和GM-CSF会抑制IL-37的合成。人类的血浆单核细胞系和肺上皮细胞系在过度表达IL-37b时可抑制促炎因子的合成。当IL-37的表达受到抑制时，促炎因子的合成会大量增加。研究发现，IL-37b的过度表达不仅会抑制促炎因子的合成，还会导致Th2相关的细胞因子IL-13、IL-17和MCP-1的合成增加。可见，IL-37b具有复杂的免疫调节作用。此外，IL-37b也可进入细胞核内与Smad3形成功能复合物，影响基因的转录，抑制促炎因子的表达和树突状细胞的活化。研究表明，IL-37b能通过3种IL-1R激活抑炎通路，发挥抗炎的作用。Diana等在研究中发现，当THP-1细胞过度表达IL-37b时会使细胞内粘附剂和移位细胞器的功能受到抑制。IL-37b转基因小鼠的巨噬细胞中促炎因子的合成可受到抑制，并可在表达时发生形态学改变。可见，IL-37也可能通过独特的方式介导受体后信号的传导。以上观点证实，IL-37在经过caspase-1酶切处理后既可转入细胞核作为核内基因的调节剂，也可分泌到细胞外发挥其功能[9-10]。

3 IL-37的免疫抑制作用

IL-37是最近新发现的免疫抑制因子，其在人体正常组织中的表达广泛，可通过胞内和胞外途径发挥免疫抑制的效应。据报道，IL-37在内毒素血症、类风湿性关节炎、肥胖症、癌症等多种疾病的发生发展中均可发挥作用。类风湿性关节炎属于自身免疫疾病。进行免疫组化染色检测的结果显示，健康受试者组织中不表达IL-37b，而类风湿性关节炎患者的组织内IL-37b，呈高度表达，说明IL-37具有免疫抑制的作用。对人外周血PBMC的研究发现，IL-37的合成受到TLR配体脂多糖（LPS）、Pam3CSK4、TGF-β的诱导。IL-37转基因小鼠的巨噬细胞、人THP-1细胞可以对LPS诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α起到抑制作用，使其无法合成。将siRNA中的IL-37敲除后，可导致IL-1β、IL-6和TNF-α呈剂量依赖性增加，可见PBMC中的IL-37具有免疫抑制的作用。研究发现，STAT1-4是促炎细胞因子信号转导过程中的重要分子，IL-37b能有效抑制磷酸化的STAT1-4发挥其功能。c-Jun能参与IL-1诱导的促炎细胞因子的产生，p38 MAPK在促炎信号转导的途径中可起到重要的作用，IL-37b的表达可起到免疫抑制的作用[11-12]。

IL-37在巨噬细胞或上皮细胞中表达时，几乎可完全抑制致炎性因子的合成。而IL-37若不在血细胞中表达，人体内致炎性因子的合成会显著增高。研究发现，IL-37可在PBMC中表达，主要存在于胞质中。PBMC在受到GMCSF+IL-4的刺激后会降低IL-37的表达水平，在受到LPS或PMA的刺激后会提高IL-37的表达水平。研究发现，IL-37转基因小鼠与同野生型小鼠相比，其体内DC的活性和数量较低。在采用LPS进行刺激后，转基因小鼠DC表面的CD86和MHCII的表达率明显低于野生型小鼠。可见，IL-37在免疫系统中可发挥免疫抑制的作用。据报道，IL-37可以与IL-18受体α链结合，在与其结合后IL-18的活性并不会受到抑制，也不会触发炎症反应信号。对人急性髓性白血病细胞系和NKO细胞的研究发现，依赖IL-18的致炎性因子IFN-γ不会受到IL-37的抑制。但进一步的研究证实，IL-37可以与IL-18的天然拮抗剂IL-18结合蛋白形成复合物，从而抑制IL-18诱导生成IFN-γ的能力，起到免疫抑制的作用[13]。

抗炎因子TGF-β的抗炎效应与IL-37的免疫抑制作用有密切的关系。研究发现，当Smad3的活性受到抑制时，IL-37的免疫抑制作用会明显降低。Grimsby等通过蛋白组学研究证实，IL-37和Smad3可以相互作用。他们首先将FLAG-tagged IL-37b转染到肺上皮A549细胞上，并利用免疫荧光技术进行观察，结果发现IL-37b和磷酸化Smad3位于同一位置。Nold等将IL-37转基因小鼠中的Smad3敲除后，发现IL-17的免疫抑制作用明显减弱。可见，Smad3对IL-17的免疫抑制作用具有重要的影响。

4 IL-37与发生严重创伤失血的关系

严重的创伤出血患者其体内致炎性细胞因子的表达可有所升高，其体内抗炎性细胞因子的表达可有所下降。研究发现，人体在发生严重的创伤出血时，其体内IL-37表达水平的变化与抗炎性细胞因子TGF-β1表达水平的变化相一致，与致炎性细胞因子IL-6表达水平的变化相反。可见，IL-37在人体发生严重的创伤出血时可发挥重要的作用[14]。

5 IL-37与发生肺脏损伤和肾脏损伤的关系

研究发现，肺脏损伤患者血清中IL-37和IL-18表达的水平可明显提高，推测其血清中IL-37表达水平的提高可能是因前炎症因子IL-18的表达升高、机体负反馈的机制被启动而抑制炎症的过度表达所致。可见，IL-18在肺损伤的修复过程中可起到重要的作用。肾脏损伤患者与肺损伤患者体内IL-37表达水平的变化相一致。研究发现，肾脏损伤患者外周血中IL-37的表达水平可有所升高，其具有修复肾脏损伤的作用[15]。

6 展望

IL-37是临床上新发现的一种细胞因子。目前的研究结果显示，IL-37在固有免疫应答方面可发挥重要的调控作用及免疫抑制的作用，其在类风湿性关节炎、肥胖症、癌症等多种自身免疫性疾病发生发展的过程中均可发挥重要的作用。但是，目前我们对IL-37的了解仍然较少，IL-37的受体、信号转导途径及作用机制尚不明确。在未来的研究中，我们首先要明确IL-37的作用机制、受体及信号转导途径，为IL-37在治疗自身免疫性疾病方面可发挥的作用提供实验研究成果的支持。其次，我们应深入研究IL-37与严重创伤失血、肺脏损伤及肾脏损伤的关联性，从而为治疗此类损伤性疾病提供更好的方案。

7 结语

IL-37是一种新型的具有免疫抑制作用的细胞因子，具有抑制固有免疫应答和适应性免疫应答的作用，并可抑制促炎性因子的表达。在IL-37表达于PBMC和树突状细胞中时，将siRNA中的IL-37敲除可导致IL-1β、IL-6和TNF-α的表达呈剂量依赖性增加。可见，PBMC中的IL-37具有免疫抑制的作用。IL-37可与IL-18的天然拮抗剂IL-18结合蛋白形成复合物，抑制IL-18诱导生成IFN-γ的能力，进而起到免疫抑制的作用。成熟的IL-37可进入细胞核中，因此IL-37在细胞内和细胞外均具有生物活性。IL-37可与Smad3在细胞内形成复合体，发生核易位，调节基因转录、细胞代谢、细胞增殖及炎症因子的表达，抑制树突状细胞的活性，进而可发挥免疫抑制的作用。研究发现，IL-37在健康受试者的组织中不表达，在类风湿性关节炎、肥胖症、肝炎等多种自身免疫性疾病患者的组织中呈高度表达。可见，IL-37在自身免疫性疾病的发生发展中发挥着重要的作用。今后，我们仍需对IL-37进行更深入的研究，以明确其作用机制、受体及信号通路。

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