髋部骨折围手术期抗栓药物处理的研究进展

任玉腾(综述)，高石军(审校)

(河北医科大学第三医院关节骨科，河北 石家庄 050051)



·综述·

髋部骨折围手术期抗栓药物处理的研究进展

任玉腾(综述)，高石军*(审校)

(河北医科大学第三医院关节骨科，河北 石家庄 050051)

[关键词]髋骨折；抗栓药物；围手术期；综述文献

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.031

随着心脑血管疾病发病率的增加，越来越多的人使用抗血小板或抗凝药物预防心脑血管疾病。研究表明，47.9%的老年髋部骨折患者入院前至少使用一种抗血小板药物，7.1%的患者使用抗凝药物[1]。这些患者在围手术期停用抗血小板或抗凝药物可能发生血栓性疾病，而继续使用又会增加围手术期出血风险。在围手术期如何调整抗栓药物，减少手术并发症是每个骨科医师面临的难题。现就髋部骨折围手术期常用抗栓药物处理进展综述如下。

1　临床常用抗栓药物

抗栓药物包括抗血小板药和抗凝药物。目前临床常用的抗血小板药有阿司匹林和氯吡格雷，常用抗凝药物有华法林。

阿司匹林通过不可逆性抑制血小板环氧化酶1，减少血栓环素2产生，阻止血小板聚集而发挥其抗栓作用。口服后通过肠黏膜快速吸收，30～40 min后血浆浓度达到高峰，半衰期为20 min。口服阿司匹林1 h后即可检测到其抗血小板作用。由于其不可逆性抑制环氧化酶1，故其抗栓作用持续血小板终生(7～10 d)。停用阿司匹林后由于机体新的血小板生成，总血小板功能以每天10%速度逐渐恢复，常用剂量为每天75～100 mg口服[2]。

氯吡格雷是一种腺苷二磷酸受体阻滞剂，通过选择性抑制腺苷二磷酸和血小板上其受体结合发挥其抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷口服后迅速吸收，血浆浓度在1～2 h达到高峰，半衰期为7～9 h。口服第1天就明显抑制腺苷二磷酸诱导的血小板聚集，抑制作用逐渐增强，一般在3～7 d达到稳态。给予负荷剂量300～600 mg氯吡格雷，12～15 h达到最大抑制血小板效果。临床常用剂量为每天75 mg，达到稳态时抑制血小板聚集40%～60%。停止治疗后3 d血小板功能恢复到正常的40%，5 d后基本恢复正常功能[2]。

华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发挥抗凝作用。华法林经胃肠道迅速吸收，口服90 min后血药浓度达峰值，半衰期36～42 h。连续服药4～5 d后达到最大疗效，停药5～7 d后其抗凝作用才完全消失[3]。其剂量根据国际正常比(International Normalized Ratio，INR)目标值进行调整。

2　髋部骨折围手术期抗栓药物的处理

老年人髋部骨折是常见的骨科急症，48 h内早期手术能明显减少患者病死率，而48 h以后延迟手术30 d和1年的病死率分别增加41%和32%[4]。然而在临床上有许多因素导致手术延迟。对10 995例65岁以上髋部骨折患者研究表明55.1%手术时间超过入院后48 h，其中术前使用抗血小板和抗凝药物是导致手术延迟的重要因素之一，临床上主要是担心应用抗栓药物增加围手术期出血的风险[5]。但Collinge等[6]报道1 036例入院后3 d内手术的老年髋部骨折患者，其中417例入院前使用抗栓药物(氯吡格雷、阿司匹林和华法林)，大部分患者入院后停用抗栓药物，使用华法林患者术前给予维生素K或冻干血浆调整INR到1.2，结果发现术中出血量、输血情况、并发症以及术后1年病死率与619例未用抗栓药物患者比较差异无统计学意义。认为对术前使用抗栓药物的老年髋部骨折患者，早期手术是安全的，并不增加出血风险。

2009年苏格兰校际指南协作网老年人髋部骨折处理指南指出，对使用抗血小板药物的髋部骨折患者不应延迟手术治疗[7]。有研究报道，将175例65岁以上的髋部骨折患者，随机分为继续应用阿司匹林100 mg/d并且入院后48 h内手术的早期手术组、继续使用阿司匹林入院5 d后手术的延迟手术组和不使用阿司匹林的早期手术对照组，术后随访1年，结果表明使用阿司匹林患者延迟手术并不能减少出血并发症，相反有增加术后1年病死率的可能[8]。也支持对使用阿司匹林的髋部骨折患者早期进行手术的观点。对围手术期是否继续使用阿司匹林，2012年美国胸科医师协会围手术期抗栓治疗指南指出，既往有冠心病、缺血性脑血管病、糖尿病、肾功能不全以及心力衰竭患者在非心脏外科手术围手术期出现心血管事件风险较高，建议在围手术期继续使用阿司匹林，而对于低危心血管事件患者建议术前停用阿司匹林[9]。随后2012年美国胸外科医师协会手术患者抗血小板使用指南修订版指出，除非颅内、眼内以及经尿道前列腺切除术等高危出血风险手术，大部分非心脏外科手术，无论是紧急手术或择期手术，均建议既往使用阿司匹林患者围手术期继续使用阿司匹林[10]。但最近对10 010例非心脏外科手术患者研究发现，围手术期继续使用阿司匹林对术后30 d内病死率或非致命性心肌梗死发生率无明显影响，认为围手术期使用阿司匹林，尤其对围手术期同时使用抗凝药物预防静脉血栓的患者无明显益处，但增加出血风险，建议术前停用阿司匹林3 d以上，术后8～10 d重新使用阿司匹林比较适宜[11]。另外，Widimsk等[12]研究了1 200例既往心血管疾病施行非心脏外科手术患者围手术期心血管并发症和出血情况，发现仅7.6%出现围手术期心血管并发症，其中37.4%死亡，而出血并发症为13.3%，其中1.2%死亡，术前停用阿司匹林并不能预测围手术期心血管并发症以及出血。这些研究结果可能会改变将来围手术期阿司匹林处理指南。

使用氯吡格雷的老年髋部骨折患者延迟手术也增加患者病死率。Harty等[13]回顾性比较了21例使用氯吡格雷和69例不使用氯吡格雷的老年髋部骨折患者手术时间以及发病后30 d病死率，发现氯吡格雷组和对照组手术时间分别为发病后7.2 d和2.1 d，30 d病死率分别为29%和4%，差异有统计学意义，建议使用氯吡格雷的髋部骨折患者也应早期手术治疗。虽然有报道入院后48 h内早期手术患者中使用和不使用氯吡格雷者围手术期出血并发症以及术后1年病死率差异无统计学意义[14-16]，但110例入院后48 h内手术的老年髋部骨折患者的前瞻性对照研究发现，入院时使用氯吡格雷和不使用者术前血红蛋白水平、手术方法、手术持续时间、术中出血量差异无统计学意义，氯吡格雷组患者输血率为56%，明显高于不用氯吡格雷者的31%[17]。Nwachuku等[18]也发现入院前使用氯吡格雷的老年髋部骨折患者48 h内早期手术者术后平均血红蛋白水平较48 h后手术者明显减低，尤其是囊外髋部骨折患者。Chechik等[19]也报道88例老年髋部骨折患者中入院时未使用氯吡格雷、使用氯吡格雷以及氯吡格雷联合阿司匹林患者围手术期平均失血量分别为899、1 091和1 312 mL，差异有统计学意义。这些结果提示使用氯吡格雷患者早期手术出血风险增加，尽管并不影响术后30 d病死率。

对111例入院后停止氯吡格雷治疗的老年髋部骨折患者研究发现，20.2%的患者在围手术期发生急性冠状动脉综合征，并且多在停用氯吡格雷后4～8 d内发生，同时发现停用氯吡格雷1 d内手术出血风险和输血率增加，作者建议停用氯吡格雷24 h后手术，术后12 h应重新开始使用氯吡格雷[20]。Hossain等[21]回顾性研究了102例行半髋关节成形术的老年囊内髋部骨折患者，发现围手术期继续使用氯吡格雷和不使用者住院前后血红蛋白水平、住院停留时间、切口感染、局部血肿以及再手术率差异无统计学意义，认为继续使用氯吡格雷并不增加手术的并发症。故尽管使用氯吡格雷的髋部骨折患者不应推迟手术治疗，但在围手术期继续使用应注意评估手术出血量，必要时给予输血治疗。

约5%冠状动脉支架植入术患者术后1年内面临手术治疗，2年内非心脏外科手术概率达22.5%[22]。这些患者在冠状动脉支架术后1年内多联合使用阿司匹林和氯吡格雷预防支架血栓。对28 029例冠状动脉支架术后2年内行非心脏外科手术患者研究表明，冠状动脉支架术后6周内、6周～6个月、6～12个月以及12～24个月手术引起的主要不良心脏事件分别为11.6%、6.4%、4.2%和3.5%，并且与紧急手术以及支架类型有关[23]。髋部骨折术前联合使用阿司匹林和氯吡格雷也增加手术出血风险[19]。2012年美国胸外科医师协会手术患者抗血小板药物使用指南修订版建议对使用双联抗血小板药物的急性冠状动脉综合征患者紧急手术时应停用抗血小板治疗，延迟1～2 d再行手术，或根据血小板抑制试验结果决定手术时间或是否联用短效抗血小板制剂，并对围手术期出血较多患者建议静脉输注血小板制剂[11]。最近意大利心脏、外科和麻醉协会颁布了冠状动脉支架术后围手术期抗血小板药物处理原则，将血栓风险分为低危、中危和高危。金属裸支架植入术6个月后和药物洗脱支架植入术12个月后为低危；金属裸支架植入术后1～6个月、药物洗脱支架植入术后6～12个月以及复杂的如多支架、左主干和分叉处支架、长支架、重叠支架等药物洗脱支架植入术12个月后为中危；金属裸支架植入术1个月内和药物洗脱支架植入术6个月内以及复杂的如多支架、左主干和分叉处支架、长支架等药物洗脱支架植入术12个月内为高危。如果施行紧急的具有高危出血风险的老年髋部骨折手术，低危和中危血栓风险患者应继续使用阿司匹林，术前停用氯吡格雷5 d，术后24～72 h给予氯吡格雷负荷量300 mg口服，以后每天给予75 mg维持量，而高危患者髋部骨折手术可能并不需要停用氯吡格雷[24]，因为34例联合使用阿司匹林和氯吡格雷的髋部骨折患者和40例仅使用氯吡格雷以及619例不使用抗血小板药物的患者比较，早期手术并不明显增加术中出血风险以及病死率[6]。

华法林主要用于心房颤动、下肢静脉血栓、人工心脏瓣膜术后血栓事件的预防。使用华法林的髋部骨折患者术前INR小于1.5能减少术中出血的风险[25]。维生素K、新鲜冻干血浆以及凝血酶原复合物浓缩物均能逆转华法林的抗凝作用[26]。2009年苏格兰校际指南协作网老年髋部骨折处理指南推荐对使用华法林的患者入院后停用华法林并静脉输注或口服1～2.5 mg维生素K，24 h后能部分逆转华法林的抗凝作用，并且认为静脉注射较口服能缩短达到INR目标值的时间，但24 h时INR值差异无统计学意义[7]。Bhatia等[26]报道45例老年髋部骨折患者入院后停用华法林并立即给予静脉注射维生素K 1 mg，平均38 h后INR值降到1.5以下，其中60%患者在12 h内达标，平均手术时间为入院后67 h，而45例仅停用华法林的患者INR值降到1.5以下需要91 h，其中15.5%患者在12 h内达标，平均手术时间为入院后158 h，2组比较差异有统计学意义，认为使用华法林的老年髋部骨折患者静脉注射维生素K 1 mg是一种迅速逆转INR并减少手术延迟的安全有效的方法。Ahmed等[27]报道67例患者入院后立即给予静脉注射维生素K 1 mg，24 h后测定INR值，如果INR值高于1.5，重复给予静脉注射1 mg，发现80%患者入院48 h内手术，无1例出现呼吸困难和胸部紧缩感等维生素K不良反应。口服或静脉注射5～10 mg维生素K也能缩短手术时间，但需注意静脉应用维生素K致命的过敏反应[28-29]。Gleason等[30]报道84例髋部骨折患者使用维生素K和(或)新鲜冻干血浆逆转华法林的抗凝效果，其手术时间与996例不使用华法林患者比较差异无统计学意义，也不增加出血、血栓并发症以及术后30 d死亡风险，认为积极逆转华法林抗凝作用有利于早期手术，且并不增加围手术期并发症。Wendl-Soeldner等[31]对使用华法林的老年髋部骨折患者推荐入院后立即检查INR值，如果超过1.5，选择静脉注射或口服维生素K 2.5～10 mg，4～6 h后重新测定INR值，如果低于1.5，可以手术,并不需要另外给予维生素K；如果高于1.5，可以重复使用维生素K或新鲜冻干血浆，直至INR小于1.5[30]。术后12～24 h即手术当天晚上或者第2天早晨应重新开始使用华法林抗凝。由于华法林需要4～5 d达到稳定抗凝效果，故2012年美国胸科医师协会围手术期抗栓指南将围手术期血栓风险分为低中高危三类：如心房颤动患者卒中风险评估工具(congestive heart failure,hypertension,age>75 y,diabetes mellitus,prior stroke and TIA，CHADS2)评分5～6分、心房颤动患者最近3个月有卒中或短暂性脑缺血发作病史、风湿性心脏瓣膜病伴发心房颤动、最近3个月内患静脉血栓的患者以及严重血栓形成倾向如蛋白S和蛋白C缺乏者为高危；心房颤动患者CHADS2评分3～4分、过去3～12个月患静脉血栓或反复静脉血栓患者、6个月内治疗的癌症患者为中危；心房颤动患者CHADS2评分2分以下或12个月前患静脉血栓且无其他危险因素者为低危。对高危患者建议术后过渡性抗凝治疗，即术后48～72 h给予治疗剂量低分子肝素，一旦INR达到目标值，停用过渡性抗凝治疗。而对低危和中危患者可以不选择过渡性抗凝治疗[9]。

总之，髋部骨折围手术期抗栓药物的处理比较棘手，临床医师应掌握个体化原则，仔细评估个体出血和血栓风险，并与患者、家属以及相关科室如麻醉、心脑血管科室医师共同协商，决定患者的治疗方案，并记录在案，尽可能减少围手术期各种并发症的发生。

[参考文献]

[1]Ventura C,Trombetti S,Pioli G,et al.Impact of multidisciplinary hip fracture program on timing of surgery in elderly patients[J]. Osteoporos Int,2014,25(11):2591-2597.

[2]Oprea AD,Popescu WM.Perioperative management of antiplatelet therapy[J]. Br J Anaesth,2013,111( Suppl 1):i3-17.

[3]Ortel TL.Perioperative management of patients on chronic antithrombotic therapy[J]. Blood,2012,120(24):4699-4705.

[4]Shiga T,Wajima Z,Ohe Y.Is operative delay associated with increased mortality of hip fracture patients? Systematic review,meta-analysis,and meta-regression[J]. Can J Anaesth,2008,55(3):146-154.

[5]Belotti LM,Bartoli S,Trombetti S,et al.Factors influencing surgical delay after hip fracture in hospitals of Emilia Romagna Region,Italy: a multilevel analysis[J]. Hip Int,2013,23(1):15-21.

[6]Collinge CA,Kelly KC,Little B,et al.The effects of clopidogrel(Plavix) and other oral anticoagulants on early hip fracture surgery[J]. J Orthop Trauma,2012,26(10):568-573.

[7]Scottish Intercollegiate Guidelines Network.Management of hip fracture in older people: a national clinical guideline[M].Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network，2009：9-11.

[8]Mas-Atance J,Marzo-Alonso C,Matute-Crespo M,et al.Randomised comparative study of early versus delayed surgery in hip-fracture patients on concomitant treatment with antiplatelet drugs.Determination of platelet aggregation,perioperative bleeding and a review of annual mortality[J]. Rev Esp Cir Ortop Traumatol,2013,57(4):240-253.

[9]Douketis JD,Spyropoulos AC,Spencer FA,et al.Perioperative management of antithrombotic therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest,2012,141(2 Suppl):e326S-350S.

[10]Ferraris VA,Saha SP,Oestreich JH,et al.2012 update to the Society of Thoracic Surgeons guideline on use of antiplatelet drugs in patients having cardiac and noncardiac operations[J]. Ann Thorac Surg,2012,94(5):1761-1781.

[11]Devereaux PJ,Mrkobrada M,Sessler DI,et al.Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery[J]. N Engl J Med,2014,370(16):1494-1503.

[13]Harty JA,McKenna P,Moloney D,et al.Anti-platelet agents and surgical delay in elderly patients with hip fractures[J]. J Orthop Surg(Hong Kong),2007,15(3):270-272.

[14]Manaqibwala MI,Butler KA,Sagebien CA.Complications of hip fracture surgery on patients receiving clopidogrel therapy[J]. Arch Orthop Trauma Surg,2014,134(6):747-753.

[15]Feely MA,Mabry TM,Lohse CM,et al.Safety of clopidogrel in hip fracture surgery[J]. Mayo Clin Proc,2013,88(2):149-156.

[16]Wordsworth DR,Halsey T,Griffiths R,et al.Clopidogrel has no effect on mortality from hip fracture[J]. Injury,2013,44(6):743-746.

[17]Wallace HC,Probe RA,Chaput CD,et al.Operative treatment of hip fractures in patients on clopidogrel:a case-control study[J]. Iowa Orthop J,2012,32:95-99.

[18]Nwachuku IC,Jones M,Clough TM.Clopidogrel: is a surgical delay necessary in fractured neck of femur?[J]. Ann R Coll Surg Engl,2011,93(4):310-313.

[19]Chechik O,Thein R,Fichman G,et al.The effect of clopidogrel and aspirin on blood loss in hip fracture surgery[J]. Injury,2011,42(11):1277-1282.

[20]Collyer TC,Reynolds HC,Truyens E,et al.Perioperative management of clopidogrel therapy: the effects on in-hospital cardiac morbidity in older patients with hip fractures[J]. Br J Anaesth,2011,107(6):911-915.

[21]Hossain FS,Rambani R,Ribee H,et al.Is discontinuation of clopidogrel necessary for intracapsular hip fracture surgery? Analysis of 102 hemiarthroplasties[J]. J Orthop Traumatol,2013,14(3):171-177.

[22]Hawn MT,Graham LA,Richman JS,et al.Risk of major adverse cardiac events following noncardiac surgery in patients with coronary stents[J]. JAMA,2013,310(14):1462-1472.

[23]Rossini R,Musumeci G,Visconti LO,et al.Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with coronary stents undergoing cardiac and non-cardiac surgery: a consensus document from Italian cardiological,surgical and anaesthesiological societies[J]. EuroIntervention,2014,10(1):38-46.

[24]Al-Rashid M,Parker MJ.Anticoagulation management in hip fracture patients on warfarin[J]. Injury,2005,36(11):1311-1315.

[25]Gleason LJ,Friedman SM.Preoperative management of anticoagulation and antiplatelet agents[J]. Clin Geriatr Med,2014,30(2):219-227.

[26]Bhatia M,Talawadekar G,Parihar S,et al.An audit of the role of vitamin K in the reversal of International Normalised Ratio(INR) in patients undergoing surgery for hip fracture[J]. Ann R Coll Surg Engl,2010,92(6):473-476.

[27]Ahmed I,Khan MA,Nayak V,et al.An evidence-based warfarin management protocol reduces surgical delay in hip fracture patients[J]. J Orthop Traumatol,2014,15(1):21-27.

[28]Ashouri F,Al-Jundi W,Patel A,et al.Management of warfarin anticoagulation in patients with fractured neck of femur[J]. ISRN Hematol,2011,2011:294628.

[29]Tal A,Rubin G,Rozen N.Treatment with vitamin K in hip fracture patients receiving warfarin[J]. Isr Med Assoc J,2013,15(7):348-351.

[30]Gleason LJ,Mendelson DA,Kates SL,et al.Anticoagulation management in individuals with hip fracture[J]. J Am Geriatr Soc,2014,62(1):159-164.

[31]Wendl-Soeldner MA,Moll CW,Kammerlander C,et al.Algorithm for anticoagulation management in geriatric hip fracture patients--Surgeons save Blood[J]. Z Gerontol Geriatr,2014,47(2):95-104.

(本文编辑：赵丽洁)

[收稿日期]2015-02-02；[修回日期]2015-03-13

[作者简介]任玉腾(1992-)，男，河北隆尧人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事骨外科疾病诊治研究。 *通讯作者。E-mail：gaoshijun@126.com

[中图分类号]R681.6

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)05-0610-04