薄型子宫内膜治疗的研究进展

白素宁，吴 琪(综述)，闫 萍*，韩 华(审校)

(1.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017;2.河北省人民医院妇一科，河北 石家庄 050051)



·综 述·

薄型子宫内膜治疗的研究进展

白素宁1，2，吴 琪1(综述)，闫 萍1，2*，韩 华2(审校)

(1.河北医科大学研究生学院，河北 石家庄 050017;2.河北省人民医院妇一科，河北 石家庄 050051)

不育,女(雌)性；子宫内膜；综述文献

目前辅助生殖技术广泛开展，为多数输卵管原因导致的不孕患者解决了烦恼，但是目前对由子宫内膜过薄引起的不孕，尚缺乏有效的治疗措施，且成为辅助生殖技术中胚胎植入困难的一个重要原因。薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于达到妊娠的阈厚度，其病因可能与宫腔操作导致的宫腔感染、刮宫过度及内分泌等因素有关。但目前对薄型子宫内膜厚度尚无统一标准。不少研究者正在探索治疗子宫内膜过薄的方法，现就其开展的治疗子宫内膜过薄的方法进行综述，希望为子宫内膜过薄不孕症患者的临床治疗提供参考。

1 大量雌激素治疗

雌激素可以促进子宫内膜腺体增生，在正常月经周期中，子宫内膜的增生依赖于体内雌激素的产生。雌激素主要通过促进子宫内膜基底层的血管增生同时促进子宫内膜细胞有丝分裂,使内膜基底层增厚,其目的是促进残存的子宫内膜再生。有研究将正常排卵的妇女随机分为2组，均在月经周期的2～6 d加用克罗米芬，其中对照组在月经周期的10～14 d给予维生素B，雌激素治疗组每天给予6 mg雌激素治疗，结果雌激素治疗组与对照组比较子宫内膜较厚，而且对卵泡形成和排卵没有影响[1]。但也有研究尝试改变雌激素的给药途径，针对接受胚胎移植的患者，自第13天分为口服雌激素组(口服给药组)和阴道补充雌激素组(阴道给药组)，结果显示需补充黄体酮时阴道给药组较口服给药组需要的药物剂量大、给药时间长，胚胎移植时内膜厚度较薄，但内膜厚度的增加量高于口服给药组，而且胚胎植入率和妊娠率高于口服给药组[2]。因此，经阴道给药的临床应用需要进一步的研究证实。但也有些顽固型薄型子宫内膜，经反复大剂量雌激素治疗后仍表现为低反应或无反应，其原因可能与子宫内膜基底层细胞受损有关，具体机制尚不明确。

2 干细胞治疗

干细胞具有多向分化的潜能，是目前各个领域研究的重点。有研究表明，人子宫内膜中存在干细胞，子宫内膜干细胞可分为上皮干细胞、间充质干细胞和边缘干细胞，并可广泛应用于再生医学[3]。有研究发现，薄型子宫内膜组织中端粒酶表达下降，具有干细胞特性的边缘群细胞数目减少，提示薄型子宫内膜可能与干细胞受损有关[4]。在一项大鼠薄型子宫内膜的研究显示，从尾静脉注入大鼠骨髓间充质干细胞与注入同等量生理盐水相比，子宫内膜厚度及子宫内膜标记物(如细胞角蛋白、波形蛋白及整合素ανβ3、白血病抑制因子)表达明显增强，而一些炎性因子，如肿瘤坏死因子α及白细胞介素1表达明显降低，该研究者提到骨髓间充质干细胞可能通过迁移和免疫作用对薄型子宫内膜的修复产生积极的作用[5]。Singh等[6]研究表明，自体干细胞移植在治疗Asherman综合征方面具有重要的价值。Nagori等[7]报道1例Asherman综合征患者经宫腔内注射自体骨髓干细胞促进子宫内膜再生，行胚胎移植成功妊娠。因此，干细胞具有高度的分化潜能、无免疫抗原性，发展前景广阔,有望成为薄型子宫内膜治疗，尤其是对雌激素无反应或低反应的薄型子宫内膜治疗的新手段。

3 皮下注射或宫腔注入粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)

G-CSF是一种糖蛋白，含有174个氨基酸，相对分子质量约为20 000。G-CSF主要作用于中性粒细胞系(lineage)造血细胞的增殖、分化和活化。有研究表明，对薄型子宫内膜的大鼠模型皮下注射G-CSF，与模型组相比，可以使子宫内膜增厚，波形蛋白的含量增高，但由于某种原因角蛋白的含量与对照组比较差异无统计学意义，表明G-CSF对子宫内膜的急慢性损伤具有一定的治疗作用,可能与间质细胞增生和血管新生有关[8]。Gleicher等[9]将300 g/L G-CSF 1 mL注入宫腔治疗4例患者，48 h内子宫内膜厚度均达到7 mm,最终4例患者获得临床妊娠。

4 宫腔内注入碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)

bFGF是一个传递发育信号、能促进中胚层和神经外胚层细胞分裂的多肽。具有强烈的血管生成作用。有研究表明，若在受损的子宫内膜宫腔中注入含有bFGF的胶原物质比单纯注入等量不含bFGF胶原物质的子宫内膜更易修复[10]。其作用机制可能与促进子宫内膜血管形成及促进子宫内膜干细胞增殖、分化有关，但确切机制有待进一步研究。但该项研究的结果提示，研究一种能与bFGF结合，不发生任何化学反应，并且不与人体产生排异反应的物质，有可能成为解决子宫内膜损伤及过薄的新方法。

5 宫腔放置惰性节育器

宫腔内放置节育器是避孕的一种有效方法，其避孕机制为：作为一种异物，机械性刺激、损伤子宫内膜，造成轻度、慢性、非细菌性炎症反应，改变子宫内膜微环境，阻止胚胎的植入。机械刺激可调节毛细血管舒缩活动，增加子宫内膜血流，是改善薄型子宫内膜患者胚胎植入的方法之一。有研究结果表明，短期放置惰性宫内节育器能够改善薄型子宫内膜患者子宫内膜容受性，从而达到妊娠的目的[11]。其机制可能与宫内节育器改善子宫内膜的血流有关。

6 子宫内膜轻创术

子宫内膜轻创术作为一种机械刺激是否能改善子宫内膜容受性目前尚有争议。沈险华[12]对反复着床失败的患者行子宫内膜轻创术后再行冻融胚胎移植进行观察发现，子宫内膜轻创术对反复着床失败者冻融胚胎移植可提高着床率。国外也有学者对行胚胎移植后反复流产的患者进行观察发现，子宫内膜轻创术可以提高妊娠率[13]。但也有学者对子宫内膜轻创术可以改善子宫内膜的容受性提出了质疑，得出了相反的结论[14]。子宫内膜轻创术在改善薄型子宫内膜容受性方面的临床应用有待于进一步大样本的临床试验，其具体作用机制也有待进一步的研究证实。

7 子宫输卵管碘油造影

子宫输卵管碘油造影在诊断输卵管阻塞部位方面有重要作用，目前也有报道称子宫输卵管造影可增加子宫内膜厚度。朱小凤[15]对29例顽固性子宫内膜过薄的不孕患者进行子宫输卵管碘油造影，有22例患者在排卵后子宫内膜厚度≥8 mm，有效率达到75.86%。提示子宫输卵管碘油造影可有效改善子宫内膜厚度，其具体机制尚不明确，可能与以下因素有关：①造影剂对子宫腔机械冲洗及分离宫腔粘连的作用；②泛影葡胺造影剂中的碘对局部有杀菌、促进炎症吸收作用，促进内膜增生。

8 高压氧治疗

贾学玲等[16]研究发现，对戊酸雌二醇+维生素E治疗后子宫内膜厚度<8 mm的患者联合高压氧治疗可以增加子宫内膜厚度，其作用机制可能为：通过增加子宫内膜组织血氧弥散和组织内氧的有效弥散距离提高子宫内膜血氧含量；对子宫内膜细菌有抑制作用；可促进子宫内膜细胞的合成和分解，促进细胞生长，促进侧支循环的建立，增加子宫内膜的血管形成，提高子宫内膜容受性。高压氧治疗简单方便，但目前对该种治疗方法研究较少，其临床疗效有待进一步大样本研究。

9 生长激素

现在普遍认为，生长激素可以以旁分泌和自分泌的方式在生殖过程中发挥作用。人和鼠的子宫内膜存在生长激素受体，在分泌中晚期子宫内膜腺细胞及早孕的蜕膜组织中呈强阳性表达，其在胚胎着床中起着非常重要的作用。杨柳等[17]就生长激素对体外受精-胚胎移植中子宫内膜发育不良患者有效性进行了Meta 分析，结果显示，体外受精-胚胎移植子宫内膜发育不良患者在促排卵期辅助使用生长激素，可改善其子宫内膜容受性，提高临床妊娠率，但确切的分子作用机制有待进一步的研究。

10 神经肌肉电刺激和生物反馈疗法

Bodombossou-Djobo等[18]对41例既往体外受精-胚胎移植周期中子宫内膜<7 mm的患者，在胚胎移植周期中模拟中枢神经系统电脉冲，通过放置在阴道中的电极不间断地刺激子宫平滑肌重复收缩，每次持续20～30 min。治疗后子宫内膜明显增厚[(5.60±0.82) mmvs(7.93±1.42) mm]，且较对照组增厚[(7.93±1.42) mmvs(6.78±0.47) mm]，治疗后妊娠率与对照组(42%vs35%)比较差异无统计学意义。其机制可能是通过有效纠正子宫血流阻力，并可能通过内膜血管生成和血管化促进内膜血流灌注以增加外周组织的营养运送而发挥作用。

11 其 他

目前还有许多治疗薄型子宫内膜的报道，包括中药(如活血补肾助孕汤、补肾调经汤等)、枸橼酸西地那非、维生素E与己酮可可碱、低剂量阿司匹林等，但其疗效均需要进一步的临床观察证实。如何改善薄型子宫内膜的容受性，提高子宫内膜过薄患者的临床妊娠率，是妇产科医生面临的严峻挑战。目前关于薄型子宫内膜治疗方法的研究较多，但其研究范围均较小，缺乏大规模的验证，且目前缺乏统一的诊断标准及治疗后效果评价标准，这也限制了研究的开展及深入。因此，对薄型子宫内膜的研究仍需要大量的工作，将成为生殖领域研究的热点及难点问题。

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2014-12-19；

2015-03-26

白素宁(1988-)，女，河北景县人，河北省人民医院医学硕士研究生，从事妇科疾病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.035

R711.6

A

1007-3205(2016)03-0490-04

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