序贯疗法联合应用微生态制剂根除幽门螺杆菌的探讨

杜三军，温　杰(综述)， 高会斌(审校)

(1.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院皮肤科，河北 张家口 075000)



·综述·

序贯疗法联合应用微生态制剂根除幽门螺杆菌的探讨

杜三军1，温杰2(综述)， 高会斌1(审校)

(1.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院皮肤科，河北 张家口 075000)

幽门螺杆菌；微生态制剂；序贯疗法；综述文献doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.034

自Warren和Marshall于1982年从胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(H.pylori)以来，尤其在发展中国家，H.pylori感染因严重危害公众健康而备受关注。目前认为H.pylori感染是导致消化性溃疡、慢性胃炎、消化不良、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌、大肠癌、原发性肝癌等多种消化系统疾病的诱发因素[1-2]。如何选择更好的治疗方案根除H.pylori已经成为公众持续关注的焦点。

1　H.pylori感染传统根除方案及其根除率的变化

迄今为止，国内外建议的根除H.pylori方案仍是传统的质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI)或铋制剂联合二种抗生素构成的三联疗法(如PPI或铋制剂+阿莫西林+克拉霉素，PPI或铋制剂+阿莫西林+甲硝唑/呋喃唑酮)。由于抗生素的大规模应用，致使细菌耐药现象日趋严重，H.pylori根除率逐步降低。中华医学会幽门螺杆菌学组曾在10年前进行了一次涉及全国多个省市的H.pylori耐药原因分析和流行病学调查，中国H.pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐药率持续增加，同时存在较大的地域差异，克拉霉素耐药率0%～40%，甲硝唑的耐药率在50%以上，而阿莫西林耐药率相对较低。由于甲硝唑和克拉霉素耐药的流行，包括我国在内的不少国家和地区，传统三联疗法获得的H.pylori根除率已降到了80%以下，仅为55%～78%。

目前有文献报道显示，对于复治者H.pylori的根除率比初治者明显下降，相同的根除疗法，随着时间的推移，H.pylori的根除率不断降低。国内也有研究表明国人在H.pylori感染成功根除后的再感染率很低。因此，对H.pylori的根除治疗应争取在第一次治疗即取得成功，对降低H.pylori耐药性极有临床意义。所以，对于H.pylori感染的初治者选择一种更加理想的根除方案，提高H.pylori的根除成功率具有重要意义。

2　序贯疗法根除治疗H.pylori感染的现状

2.1序贯疗法的提出H.pylori感染的根除方案除传统三联疗法外，还有铋剂四联方案(铋剂+PPI+2种抗生素，7～14 d)、序贯疗法[抑酸药PPI+阿莫西林(5～7 d)，之后抑酸药PPI+克拉霉素+甲硝唑/呋喃西林/左氧氟沙星(5～7 d)，共10～14 d]。铋剂四联方案可以作为一线治疗失败后首选的补救治疗方案，也可以作为一线治疗方案[3]。序贯疗法是意大利de Franceseo等[4]提出的根除H.pylori新方案。目前除少数研究外，绝大多数临床研究证实，序贯疗法对H.pylori根除率达90%以上，明显高于传统7 d或10 d三联疗法。一些意大利研究认为可将序贯疗法作为一线治疗方案。何永红等[5]将98例H.pylori根除失败者随机分为序贯疗法组(前5 d给予奥美拉唑20 mg+阿莫西林1 000 mg，每日3次，后5 d给予奥美拉唑20 mg+左氧氟沙星200 mg+克拉霉素500 mg，每日2次)和标准铋剂四联疗法组(给予奥美拉唑20 mg+胶体次枸橼酸铋钾220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，每日2次，疗程7 d)，停药4周后复查13C-尿素呼气试验，评估H.pylori根除疗效，结果显示序贯疗法组H.pylori根除率及临床症状改善的总有效率均显著高于标准四联疗法组。表明对H.pylori根除治疗失败的患者，序贯疗法和标准四联疗法均可作为有效的补救治疗方案，但序贯疗法的疗效优于标准四联疗法。

2.2序贯疗法的作用机制目前多数临床研究提示序贯疗法能够获得比7 d或10 d三联疗法更高的H.pylori根除成功率,其具体机制尚不明确,考虑与以下因素有关: ①与传统三联疗法的7、10 d疗程相比，相对延长了治疗时间，而且在短时间内3种抗生素联合应用，更有利于加大抑制、根除H.pylori的力度和强度，亦可降低H.pylori的耐药机会。②在序贯疗法的前期属于诱导期，应用阿莫西林本身能够杀灭H.pylori,还可以降低患者H.pylori的负荷量,从而增加细菌对克拉霉素的敏感性。这是因为细菌能够形成克拉霉素的流出通道,将药物快速转运出细菌体外,阻止克拉霉索与核糖体的结合。而阿莫西林作用于H.pylori的细胞壁,第一阶段的阿莫西林治疗能通过破坏细胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成,可能提高了第二阶段克拉霉素的治疗效果。③由于在国内外甲硝唑的耐药率普遍上升，从而影响了含甲硝唑H.pylori根除方案的根除成功率，所以在一部分研究中，董玉柱[6]、王巧敏等[7]对经典序贯疗法进行了适当改良，在后5 d或7 d的疗程中，用呋喃唑酮或左氧氟沙星替换了甲硝唑。

2.3关于序贯疗法的一些质疑有一些学者亦对序贯疗法提出质疑，发表的资料多来自意大利，其他国家一些研究及意大利近年的一些研究中的根除率低于85%。韩国Choi等[8]的研究得出结论，10 d序贯疗法并不优于标准三联疗法。我国第四次全国H.pylori感染处理共识报告中提到，在我国进行的多中心随机对照研究中，序贯疗法与标准三联疗法相比并未显示优势。

3　微生态制剂在根除治疗H.pylori感染的应用现状及探讨

3.1微生态制剂在根除H.pylori治疗中的应用微生态制剂，又称为生菌剂，是指运用微生态学原理，利用对宿主有益无害的益生菌或益生菌的促生长物质制成的制剂，包括益生菌、益生元、合生元。目前微生态制剂已经较为广泛地应用于临床领域。多项研究发现微生态制剂具有广谱抗菌活性，它既能增强胃肠道内有益菌群的活性和数量，同时也能直接或间接限制H.pylori的生长与定植，减轻H.pylori感染后的炎症和免疫反应。微生态制剂的应用为防治H.pylori感染提供了新的思路[9]。第四次全国H.pylori感染处理共识中提到：某些微生态制剂可以减轻或消除根除H.pylori治疗所致的微生态失衡，联合应用微生态制剂是否可提高H.pylori根除率尚在探索中。临床上对于微生态制剂在根除H.pylori治疗中的研究结果不尽相同。

2012年Rosania等[10]对40例慢性胃炎伴H.pylori感染患者给予口服相同剂量的多种微生态制剂混合剂，如嗜酸乳杆菌、乳杆菌DL、乳杆菌PA、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热链球菌，治疗14 d，停药4周后，复查13C-尿素呼气试验，结果表明14例患者H.pylori检测阴性。但是多数研究显示单独应用微生态制剂不能完全根除H.pylori。微生态制剂用于与根除H.pylori方案联合能否提高H.pylori的根除成功率，目前研究结论不一。大多数研究均显示可提高H.pylori感染的根除成功率，并能减少根除过程中的不良反应，对比研究显示差异有统计学意义。

一项Meta分析纳入波兰、意大利的8项研究共1 372例H.pylori感染患者，结果显示三联方案联合乳酸杆菌与单用三联方案相比可明显提高H.pylori的根除成功率，而且能减少腹部不适、腹泻等不良反应。Song等[11]将990例H.pylori感染患者随机分为3组，分别给予不同的根除治疗方案(三联方案、三联方案+4周黏膜保护剂、三联方案+4周布拉酵母菌)，结果显示加用布拉酵母菌组与胃黏膜保护剂组的H.pylori根除成功率显著高于三联方案组，同时不良反应相对减少。许亮等[12]将90例慢性胃炎H.pylori感染患者经三联方案治疗失败后随机分成2组，分别给予复方乳酸菌胶囊+四联方案(雷贝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+枸橼酸铋钾)、四联方案，结果显示复方乳酸菌联合四联方案组的H.pylori根除成功率、症状改善率明显高于四联方案组(93.8%vs81.0%、95.8%vs83.3%)。虽然多数临床研究显示在传统三联疗法或铋剂四联方案中加入微生态制剂后可显著提高H.pylori的根除成功率，但也有研究结果显示加入微生态制剂并未明显提高H.pylori根除成功率[13]。这可能与微生态制剂的种类、剂量、用药时间有关[14-15]，其尚有待于进一步研究。

3.2微生态制剂辅助根除治疗H.pylori的作用机制有研究显示传统三联疗法或铋剂四联方案加用微生态制剂可明显提高H.pylori的根除成功率，减轻不良反应[16]。其可能机制考虑如下。

3.2.1抗炎作用H.pylori感染可导致肿瘤坏死因子、白细胞介素释放增加，从而引起胃黏膜炎症。在动物实验中，研究显示乳酸杆菌能够增加机体产生IgA抗体细胞的数量，同时能显著降低致炎因子白细胞介素、肿瘤坏死因子的水平，减轻炎症反应[17]。H.pylori感染者补充微生态制剂后，经胃黏膜活检证实胃黏膜炎症减轻。

3.2.2抑制H.pylori在胃内的定植H.pylori通过分泌多种细胞表面成分而与胃上皮细胞结合，从而实现H.pylori在胃内的定植，这即是H.pylori在胃内感染的基础。而微生态制剂也能分泌某些蛋白类或脂类成分竞争H.pylori粘连的部位，从而抑制H.pylori在胃内的定植。

3.2.3产生抑制和杀灭H.pylori的物质自20世纪90年代开始至今，多项研究发现乳酸杆菌、双歧杆菌粪肠球菌等多种微生态制剂可通过产生短链脂肪酸和细菌素等而发挥抑制和杀灭H.pylori的作用。

3.2.4减少不良反应发生率由于根除H.pylori治疗方案普遍应用至少2种抗生素较长时间，所以一部分患者会因为抗生素相关性不良反应(如腹痛、腹泻、便秘等)而中止治疗。微生态制剂则可以平衡胃肠道正常菌群，减轻较长时间大量应用抗生素所导致的不良反应，从而提高患者对H.pylori根除治疗的依从性，并进一步提高H.pylori的根除成功率。

虽然多数研究显示加入微生态制剂后可提高传统疗法H.pylori根除成功率，减少根除过程中的不良反应，但仍需行更大样本量的临床试验加以证实。然而微生态制剂作为一种治疗相对安全、不良反应较小的非抗生素根除治疗H.pylori方案，有着广阔的应用前景，有待进一步研究。

4　序贯疗法联合微生态制剂在根除H.pylori治疗中的应用现状

为达到>95%，甚至近100%的H.pylori根除成功率，需要更有效、安全性更高的治疗方案，这一点已达成共识。多数临床研究显示，序贯疗法与传统三联疗法相比，可获得90%以上的根除成功率。第四次全国H.pylori感染处理共识中提到了尚在探索中的联用微生态制剂有可能成为提高H.pylori根除成功率的治疗方案。李晓丽等[18]研究表明，联用微生态制剂可提高传统三联疗法H.pylori根除率，并减少不良反应，提高安全性。序贯疗法联用微生态制剂作为根除H.pylori的一种新方案，已初步进行了一些临床研究[19-20]。钱韶红等[21]将210例H.pylori阳性消化性溃疡患者随机分成2组，用改良序贯疗法联用思连康(双歧四联活菌片)与传统三联疗法进行了对比，结论显示改良序贯疗法联用思连康能够显著提高H.pylori根除率，明显降低不良反应发生率。徐凤华[22]将116例H.pylori相关性胃炎患者随机分成2组，对照组给予标准四联疗法，观察组给予序贯疗法联合双歧三联活菌胶囊，结果显示观察组H.pylori根除成功率显著高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义。王胜球等[23]选取了200例H.pylori相关性慢性萎缩性胃炎患者，将其随机分成2组，对照组采用序贯疗法，观察组采用序贯疗法联合双岐三联活菌胶囊，结果显示观察组H.pylori根除成功率明显高于对照组(98%vs73%)，不良反应发生率显著低于对照组(43%vs68%)，差异均有统计学意义。

5　前景与展望

目前，鉴于H.pylori感染的普遍性、对人体健康的危害性以及传统根除方案面临的多种问题，选择一种适合我国国情的更理想的根除治疗方案，受到公众的广泛关注和期待。经过改良的序贯疗法联合微生态制剂是近年来提出的根除H.pylori治疗的一种新方法，初步研究表明，与其他方案相比，该方法根除率高，不良反应相对较少[21-23]。这为解决我国目前在根除H.pylori感染治疗过程中所面临的根除成功率下降、不良反应多、反复根除导致经济成本上升等问题提供了新思路，有着较为广阔的应用前景。但由于微生态制剂种类繁多，对于二者的具体联用方法，如与序贯疗法联用微生态制剂的种类、剂量以及应用时间如何选择和确定，需进行深入探讨。目前改良序贯疗法联合微生态制剂的相关研究仍然偏少，且样本量小，尚有待于大样本、多中心、随机双盲对照实验等研究进一步深入分析。

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(本文编辑：许卓文)

2015-11-23；

2015-12-22

张家口市科学技术研究与发展指导计划(1421108D)

杜三军(1981-),男，河北高碑店人，河北北方学院附属第一医院主治医师，医学硕士，从事消化内科疾病诊治研究。

R377

A

1007-3205(2016)06-0733-05