阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化患者血清转化生长因子β1和基质金属蛋白酶9的影响

邹锡良

江苏无锡市锡山人民医院神经内科　无锡　214011



阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化患者血清转化生长因子β1和基质金属蛋白酶9的影响

邹锡良

江苏无锡市锡山人民医院神经内科无锡214011

【摘要】目的探讨阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化(carotidarterosclerosis，CAS)患者血清转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)的影响，分析阿托伐他汀影响颈动脉粥样硬化斑块(carotidartery sclerosis plaqu，CASP)斑块稳定性的机制。方法观察对象为无症状性CAS患者，应用彩色超声多普勒进行检查患者颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)值，并且对于CASP数量和稳定性进行记录。所有患者抽取空腹静脉血进行MMP-9和TGF-β1检测。结果(1)2组患者在进行治疗前各项观察指标无明显差别，A组在治疗6个月后MMP-9明显下降，TGF-β1明显升高，但此后无明显改变；B组在治疗6个月后MMP-9明显下降，TGF-β1明显升高，到12个月有进一步改善，此后无明显改善；(2)A组在治疗前和治疗18个月的CASP稳定性比例无明显改变，B组治疗18个月后CASP稳定性明显好转，优于A组。结论(1)CAS患者TGF-β1水平降低，MMP-9水平升高，且与CASP的易损性有关；(2)阿托伐他汀治疗CAS的机制之一是提高TGF-β1水平和降低MMP-9水平。

【关键词】阿托伐他汀；颈动脉粥样硬化；转化生长因子β1；基质金属蛋白酶9

颈动脉粥样硬化(carotidarterosclerosis，CAS)是常见病，在CAS导致脑梗死的发病机制中，CASP的稳定性至关重要，研究证实，易损斑块和脑梗死的相关性非常密切，如果能够把易损斑块转变成稳定斑块，则脑梗死的发病率和复发率可以明显减少[1]。阿托伐他汀是临床上治疗CAS的常用药物，主要是通过干预炎症反应来改善斑块的稳定性，但其作用机制不太清楚。TGF-β1是具有抗炎作用的细胞因子，有研究证实TGF-β1与冠心病患者动脉粥样硬化程度负相关[2]，但在CAS患者中研究很少。我们观察了阿托伐他汀对CAS患者TGF-β1和MMP-9的影响，由此探讨阿托伐他汀影响CASP稳定性的机制，现介绍如下。

1研究对象

2010-02—2014-01在我院就诊的无症状性CAS患者为研究对象，就诊原因是体检发现CAS或因有高血压或者糖尿病就诊而发现CAS。入选标准：年龄45～65岁，依从性好，能够按时进行随访体检。排除标准：有卒中史、慢性心衰、严重的肝肾功能不全、结缔组织病、过敏体质者，平时服用他汀和非甾体抗炎药者。分组标准：共有310例CAS患者纳入观察，随机分为2组：A组155例，男94例，女61例，年龄(56.38±12.73)岁，高血压128例，糖尿病37例，进行生活方式调整、体育运动等基础治疗，并且按照全身情况适当控制血压、血糖；B组155例，男88例，女67例，年龄(58.04±13.12)岁，高血压116例，糖尿病41例，在此治疗基础上加用阿托伐他汀片(辉瑞制药有限公司，商品名立普妥，规格20 mg/片)20 mg/d口服。观察随访18个月。

2实验方法

抽取空腹静脉血3 mL进行MMP-9(参考值2.5～3.8 μg/L)和TGF-β1(上海彩佑实业有限公司，参考值220～350 μg/L)检测，均采用酶联免疫吸附试验，按照试剂盒说明书进行操作。CAS采用彩色超声多普勒仪检查，颈总动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)>l.1 mm为CAS，IMT≥1.5 mm并且突入管腔为CASP。高回声斑块为稳定型斑块，低回声斑块为易损型斑块。

3观察指标

(1)2组患者治疗前、治疗6个月、12个月、18个月的MMP-9和TGF-β1的水平变化；(2)2组患者治疗前、治疗18个月CASP的稳定性变化。

4统计学方法

5结果

5.12组治疗前后不同时期TGF-β1和MMP-9水平改变A组患者在治疗6个月后MMP-9明显下降，TGF-β1明显升高，但此后无明显改变；B组患者在治疗6个月后MMP-9明显下降，TGF-β1明显升高，到12个月有进一步改善，此后无明显改善。组间比较，除了治疗前外，B组各个随访时期的TGF-β1水平均高于A组，MMP-9水平均低于A组。见表1、2。

表1　2组治疗前后不同时期TGF-β1水平改变　(μg/L)

注：A组内比较：△与其他各个时期比较，差异有统计学意义，其他三个时期之间互相比较，差异无统计学意义；B组内比较：☆和★之间比较，差异无统计学意义，☆和★与其他时期比较，差异有统计学意义

表2　2组治疗前后不同时期MMP-9水平改变　(μg/L)

注：A组内比较：△与其他各个时期比较，差异有统计学意义，其他三个时期之间互相比较，差异无统计学意义；B组内比较：☆和★之间比较，差异无统计学意义，☆和★与其他时期比较，差异有统计学意义

5.22组治疗前后不同时期CASP稳定性改变A组治疗前稳定斑块57例，易损斑块188例，治疗18个月后稳定斑块65例，不稳定斑块180例；B组治疗前稳定斑块68例，易损斑块178例，治疗18个月后稳定斑块121例，不稳定斑块54例。患者在治疗前和治疗18个月的CASP稳定性比例无明显改变，B组治疗18个月后CASP稳定性明显好转，优于A组。

6讨论

CAS的发病机制至今仍不是十分明确，主流看法是，在高血压、糖尿病、高血脂等影响下，导致血管内皮细胞损伤，血流中的胆固醇通过损伤的血管内皮进入内皮下，引起局部的炎症反应，同时单核细胞和淋巴细胞也进入内皮下吞噬胆固醇成为泡沫细胞，后者构成了动脉粥样硬化的病理基础。当脂质核心较小而纤维帽较大时，斑块不容易破损，反之则为稳定斑块[3]。MMP-9是反映斑块稳定性的重要细胞因子，研究表明，MMP-9增高可以破坏CASP表面的纤维帽，导致斑块的稳定性下降，使得稳定斑块成为易损斑块，增加了血栓时间的风险[4]。动态观察MMP-9水平可以反映病情变化和药物治疗效果。

TGF-β1是血管内皮细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞等多种炎症细胞产生的免疫活性分子，在肿瘤发生、创伤愈合、纤维瘢痕形成、器官移植等方面具有重要作用[5]。近些年的研究认为，它对于中枢神经系统发挥保护作用[6]，在冠心病患者的观察研究中发现，TGF-β1与冠状动脉粥样硬化程度负相关[2]，在应用他汀治疗的动脉粥样硬化动物模型中，发现他汀可以升高TGF-β1水平而发挥血管保护作用[7]。但是TGF-β1在CAS患者中的作用以及他汀的治疗作用还不得而知。研究发现，在CAS患者TGF-β1明显降低，MMP-9的水平明显升高，同时颈动脉易损斑块比例高，提示对于CAS患者，TGF-β1水平低下可能是促进动脉粥样硬化进展的危险因素之一；在控制血压、血糖等危险因素并积极的生活方式调节后，患者的TGF-β1水平有所提升，MMP-9水平有所下降，提示动脉粥样硬化有所好转，但是这种好转的效果十分有效，因为在治疗6个月后患者上述指标基本上无进一步改善，在经过18个月的治疗后，CASP的稳定性基本无改观。而经过阿托伐他汀治疗后，上述指标的好转可以持续到治疗后12个月，且在第18个月查彩超发现CASP的稳定性明显好转，这提示阿托伐他汀治疗CAS并且稳定斑块的作用机制之一是提升TGF-β1水平同时降低MMP-9水平。TGF-β1对于CAS的保护作用机制主要有以下几点[7]：降低血管内皮细胞间隙的通透性，减少脂质浸润到内皮下，阻止了动脉粥样硬化的启动；抑制巨噬细胞表达清道夫受体，抑制氧化修饰的低密度脂蛋白的吸收，延缓CASP的形成；抑制单核细胞的趋化并且抑制T淋巴细胞的增殖分化，减轻炎症因子的释放；减少MMP系统的表达，保护CASP的稳定性；增加血管内皮表达生长因子，促进CASP内新生血管形成。

总之，本研究为临床应用阿托伐他汀抗CAS提供了更进一步的研究支持，推荐对于CAS患者早期应用阿托伐他汀治疗。

7参考文献

[1]肖本利，骆高明，吴境.颈动脉粥样硬化斑块与脑梗死的相关性研究[J].中国实用神经疾病杂志，2015，18(12)：78-79.

[2]梁政，李波，王怀龙，等.血管内皮生长因子及转化生长因子-β1与冠状动脉侧枝循环的关系[J].广东医学，2014，35(9)：1 382-1 384.

[3]庞振阳.颈动脉粥样硬化斑块的发生于他汀药物治疗的进展综述[J].医学信息，2014，27(3)：581.

[4]宋月平，孙菊平，高娟，等.基质金属蛋白酶-9与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系[J].中国老年学杂志，2015，35(5)：1 283-1 284.

[5]孙磊.转化生长因子β1的生物学作用及应用进展[J].医学综述，2014，20(20)：3 684-3 686.

[6]潘艳明，胡熙桐，刘朋飞，等.转化生长因子家族神经保护机制研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志，2015，29(2)：108-110.

[7]黄江伟，刘厂辉.转化生长因子β在动脉粥样硬化中作用的研究进展[J].中国医药指南，2013，11(6)：58.

(收稿2015-02-26)

【中图分类号】R543.4

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)01-0034-03