血脑屏障与肺癌脑转移的关系

丁俊杰+郑路雨+孙艳杰+秦丽娟

【摘 要】血脑屏障是维持脑组织内环境稳态的重要结构，它严格限制了大分子物质从血液进入正常的脑组织，从而对脑组织起到防御和保护功能。肺癌是临床上常见的一种恶性疾病，肺癌发生后往往会发生远处转移，其中肺癌脑转移在肺癌患者中占了相当大的比重，有些肺癌患者甚至以脑转移瘤为首发症状而被发现。本文就血脑屏障对肺癌脑转移治疗的影响做一简单综述。

【关键词】血脑屏障；肺癌脑转移；紧密连接；放疗；化疗

颅脑是肺癌远处转移的常见部位，肺癌患者颅内转移的概率可达25%以上，且预后极差，严重影响肺癌患者的生活质量及预后。肺癌转移入脑必须通过血脑屏障，因此，明确肺癌脑转移与血脑屏障的关系非常重要。

1 血脑屏障

血脑屏障是存在于血液和脑组织之间的一层保护性屏障系统，它允许脑组织所需要的营养物质通过，而一些异物和大分子物质不易通过，这就防止了血液中的有害物质侵入脑内造成脑损伤。

血脑屏障是由脑毛细血管的内皮细胞、基膜和胶质细胞足突共同组成。其中脑微血管在结构上与其他组织器官的毛细血管相比有明显不同，具体体现在，①缺少一般毛细血管所具有的孔道或者孔道少而小，内皮细胞彼此间重叠覆盖且连接紧密，脑毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接是血脑屏障发挥防御功能的重要结构基础，能有效阻止异物和大分子物质从内皮细胞连接处通过，对维持大脑内环境的相对稳定十分重要[1]。②内皮细胞被一层连续的基底膜包围，基底膜之外有大量星形胶质细胞的血管周足、终足把脑毛细血管约85%的表面包被成了脑毛细血管的多层膜性结构，即脑组织的防护性屏障[2]。在起防护作用的同时，这层屏障也阻碍了许多有潜在价值的药物进入大脑，这也为脑肿瘤包括肺癌脑转移瘤的治疗带来了极大的挑战。

2 肺癌脑转移的治疗方法

脑转移是肺癌治疗中应该首要考虑的问题，肺癌脑转移不仅发生率高，更会严重影响患者的生存时间和生活质量。治疗肺癌脑转移的方法一般有外科手术治疗、放射治疗（单纯全脑放疗、立体定向放射治疗、预防性全脑治疗）、化学治疗、基因及生物治疗[3]。

2.1 外科手术

外科手术对于肿瘤的占位效应能够进行快速的减压，是巨大单发转移瘤的最佳治疗方式。

2.2 放疗

放疗是肺癌脑转移常用的方法，同样也是目前颅内肿瘤最为重要的辅助治疗手段，能够有效的缩小肿瘤的体积，缓解患者症状，延长患者生命[4]。全脑放射治疗是大多数不能手术或者是手术无法完全切除的脑转移癌及脑原发恶性肿瘤的标准治疗方法[5]，可有效改善患者的临床症状，因此，全脑放疗在脑转移瘤的治疗中得到了广泛应用，也常用于外科手术和立体定向放射治疗的辅助治疗。立体定向放射治疗具有能够和外科手术相比拟的局部控制率，低毒性和灵活性，常用于多发病灶，深部病灶和全身情况较差的患者。随着分子靶向治疗等化疗药物的应用和动脉内介入治疗的普及，化疗特别是介入化疗的作用也得到了认可[6]。

2.3 化学治疗

化学治疗是颅内肿瘤重要的辅助治疗手段。然而，由于血脑屏障的存在，抗肿瘤药物很难发挥其生物学作用。研究表明，95%以上的药物无法透过完整的血脑屏障而达到有效的治疗浓度[7]。目前颅内化疗药物的选择仍局限在少数可通过血脑屏障的高脂溶性、小分子化疗药物，这些药物虽然有一定的疗效，但药物的敏感性不高，不良反应大。为了使化疗药物在脑细胞外液达到有效的治疗浓度，首先必须要使药物能够透过或绕过血脑屏障，并在脑细胞外液达到有效的浓度，这对于治疗中枢神经系统疾病非常重要。因此，寻找一种既对病灶有治疗作用、不良反应小，又能破坏血脑屏障起到协同治疗作用的综合治疗手段，是临床和科研工作者致力于脑肿瘤治疗研究的重要靶标。

研究发现，肺癌脑转移患者的血脑屏障对化疗药物有一定的通透性，因此，应用化疗药物治疗肺癌脑转移患者有一定的临床应用前景。化疗药物在应用过程中常常是与全脑放疗联合应用。目前，经动脉内介入灌注化疗的技术手段在临床上已经应用多年，也有研究者尝试应用甘露醇等药物来开放血脑屏障而是化疗药物进入病灶部位[8]。目前为止，化疗药物的联合应用几乎涵盖了所有类型的抗肿瘤药物，因此对颅内单发或者多发实体瘤具有重要的治疗价值。

3 血脑屏障对放化疗的影响

肺癌脑转移治疗已进入多学科综合治疗的时代。由于血脑屏障的存在，大部分化疗药物不能通过，因此单独采用化疗药物治疗，并不能有效改善肺癌脑转移患者的生存期。如何使血脑屏障发生可逆性的开放，使化疗药物能顺利通过，是值得我们进一步研究的问题。付尚志等研究发现，甘露醇、激光间质热治疗、缓激肽和全脑放射治疗等方法均能促进血脑屏障的开放，其中，放射治疗本身就可以治疗肿瘤[9]。因此，临床上多建议使用放疗及化疗等综合性治疗手段，比如通过同步进行全脑放化疗来提升局部肿瘤病灶的控制率，进而可在一定程度上延长肺癌脑转移患者的生存期及提升其生存质量[10]。另外，放射治疗在杀死肿瘤细胞的同时还可以开放血脑屏障，这有利于化疗药物进入脑组织发挥其抗肿瘤作用，在转移性脑肿瘤的治疗方面也有很高的研究价值[11]。

何续逊等认为先行通过放疗开放血脑屏障，后经颈动脉和静脉化疗治疗脑转移瘤更能提高疗效[13]。在全脑放疗的过程中，脑转移癌的血脑屏障开放程度要高于正常的脑组织，正是由于这一原因，使得在全脑放疗过程中进行化疗比单独进行化疗可以获得更好的疗效[12]。通过进一步研究发现，全脑放疗可以增加脑脊液中化疗药物的浓度，全脑放疗时正常脑组织和脑肿瘤的血脑屏障通透性均显著提高，且脑脊液中化疗药物的浓度持续时间亦长，这说明全脑放疗可以提高脑肿瘤对化疗药物的反应[14]。

4 展望

放射治疗可降低血脑屏障的功能是肯定的，放化疗较单纯化疗或单纯放疗有更高的反应率。但目前对于放射治疗后的最佳化疗时机尚无定论，并且放疗后血脑屏障开放的持续时间也尚未见报道。为了进一步指导临床治疗，获得更合理有效的同步放化综合治疗模式，科学研究者有必要进一步明确血脑屏障开放与放射治疗的量效关系、各种影响因素、血脑屏障的修复以及血脑屏障开放后的化疗时机等各种问题，甚至研究对于不同体质的人群使用不同的治疗方法，以便得到更好的治疗效果。

【参考文献】

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[5]曹远东.血脑屏障对颅内肿瘤综合治疗影响的研究进展[J].徐州医学院学报，2005，25（3）：267-270.

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[11]伍勇，刘国龙.放疗开放血脑屏障及其对化疗的意义[J].中国神经肿瘤杂志，2007，5（1）：63-65.

[12]赵铭，兰胜民，张承刚，张永学.脑转移瘤全脑放疗中血脑屏障通透性的研究[J].2005，11（4）：268-269.

[13]何续逊，夏月琴，孙雪琴，等.颈动脉穿刺颅内化疗并放疗治疗脑肿瘤的探讨[J].实用新医学，2000，2（8）：674-676.

[14]兰胜民，赵铭.脑瘤全脑放射治疗致血脑屏障破坏的临床研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2004，13（3）：245-245.

[责任编辑：王楠]